Los investigadores descubren que una proteína superglue es crucial para reparar el daño en el ADN
Nuevos conocimientos para el tratamiento del cáncer
08.02.2024
Una representación artística de los resultados: los extremos rotos del ADN se mantienen unidos por el pegamento de la proteína PARP1.
Magdalena Gonciarz, generiert mit Dall-E3
Nuestro ADN sufre constantes daños y reparaciones. El daño más grave se produce cuando el ADN se rompe en dos trozos, lo que se conoce como rotura de la doble cadena de ADN. Esto crea dos extremos sueltos de ADN que, si no se reparan, pueden provocar la muerte celular. Investigadores del Centro de Biotecnología (BIOTEC) de la Universidad Politécnica de Dresde han dado respuesta a la vieja pregunta de qué impide que los extremos rotos del ADN se separen.
El equipo descubrió que la proteína PARP1 se convierte en un superglue submarino y crea una zona especial de curación que mantiene unidos los extremos sueltos del ADN y permite que comience la reparación del ADN. El descubrimiento desvela un paso clave en la reparación de daños en el ADN, lo que ofrece una valiosa perspectiva para el tratamiento del cáncer. Los resultados se publican en la prestigiosa revista Cell.
Nuestro cuerpo está constantemente expuesto a factores que dañan el ADN, como la luz ultravioleta, diversas sustancias químicas, radicales libres, etc. El tipo más grave de daño del ADN se produce cuando éste se rompe en dos trozos, lo que se conoce como rotura de la doble cadena de ADN. Nuestras células deben asegurarse de que las hebras rotas no se separen y puedan volver a conectarse.
"Cómo evitan las células la separación de los extremos rotos del ADN ha sido en cierto modo un misterio. Mi equipo ha descubierto que es gracias a una proteína llamada PARP1 que desde hace tiempo se sabe que es un sensor de daños en el ADN", explica el Prof. Alberti, jefe de grupo de investigación en el Centro de Biotecnología (BIOTEC) de la Universidad Tecnológica de Dresde TUD.
"Las moléculas individuales de PARP1 detectan la rotura de la doble cadena de ADN y se conectan entre sí para formar algo que puede considerarse como una gota de un superpegamento subacuático que impide la separación de los dos extremos. Llamamos condensado a este pegamento, que es un conjunto de moléculas de proteína y ADN estrechamente interconectadas y aisladas del resto de la célula. Este pegamento forma una zona de cicatrización especial. No sólo mantiene unidos los extremos del ADN, sino que también permite que las proteínas reparadoras del ADN hagan su trabajo", añade el profesor Alberti.
Primeros respondedores y un cordón proteínico
PARP1 es como un primer interviniente en el lugar del accidente. Su trabajo consiste en viajar a lo largo del ADN y patrullarlo, buscando constantemente ADN dañado. Una vez que localiza una rotura de doble cadena, da la alarma para llamar a las proteínas reparadoras del ADN que se encargan del daño.
"Podríamos precisar los acontecimientos moleculares exactos que subyacen a la formación de los sitios de reparación de daños en el ADN, pero la condensación de PARP1 es sólo el principio. Después de pegarse al ADN, PARP1 se activa como enzima y recluta a una serie de proteínas de daño del ADN", explica el Dr. Nagaraja Chappidi, científico del grupo de Alberti que realizó muchos de los experimentos.
PARP1 protege la rotura del ADN del resto del entorno del núcleo celular. Es como si los socorristas identificaran el lugar del accidente y acordonaran la zona. Esto permite a los reparadores moleculares hacer su trabajo en un espacio seguro y reparar rápidamente el ADN dañado.
"Una de estas proteínas reparadoras es la proteína FUS, de la que se sabe desde hace tiempo que se recluta en los lugares donde el ADN está dañado, pero su función en ellos ha sido difícil de determinar. Hemos podido demostrar que FUS actúa como un lubricante y ablanda el pegamento para que las enzimas reparadoras puedan entrar y hacer su trabajo", añade el Dr. Chappidi.
"Es un ejemplo de comportamiento colectivo de proteínas que da lugar a una funcionalidad de orden superior. Cada proteína hace su propio trabajo, pero todas deben colaborar para lograr el objetivo de detectar e invertir el daño en el ADN", añade el Dr. Titus Franzmann, científico principal del grupo Alberti.
Crear roturas de ADN desde cero
Para identificar el mecanismo, el grupo utilizó diversos métodos bioquímicos y biofísicos de alto nivel. Colaboraron con científicos del Cluster of Excellence Physics of Life de la Universidad Técnica de Dresde, el Instituto Max Planck de Biología Molecular y Celular de Dresde, la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf y el Instituto de Biología Molecular de la Academia Búlgara de Ciencias.
"Utilizamos muchas técnicas diferentes, como la imagen de molécula única, las pinzas ópticas y la bioquímica cuantitativa", explica el Dr. Chappidi. "Sin embargo, el paso crucial fue recrear el escenario de daño del ADN en un sistema controlable libre de células".
Recrear el lugar del daño del ADN de abajo arriba en un tubo de ensayo fue fundamental para el estudio y permitió al equipo obtener conocimientos mecanísticos únicos sobre la regulación de la reparación del ADN. "Como es la primera vez que se recrea un escenario tan específico de daño y reparación del ADN fuera de las células, nuestra publicación ofrece un protocolo detallado para que otros grupos puedan aprovechar este nuevo sistema. Creemos que va a ser un gran activo para la comunidad científica que estudia el daño del ADN", añade el Dr. Chappidi.
Nuevos conocimientos para el tratamiento del cáncer
El nuevo estudio no sólo muestra una cronología paso a paso de lo que ocurre tras una rotura de la doble cadena del ADN, sino que también aporta valiosos conocimientos para la comunidad investigadora del cáncer.
"Debido a su papel en la reparación del daño en el ADN, PARP1 ya es un objetivo de los tratamientos aprobados contra el cáncer. La inhibición de PARP1 elimina selectivamente las células cancerosas. Nuestro trabajo revela las bases moleculares y físicas de por qué estas terapias contra el cáncer tienen tanto éxito. Nuestros datos sugieren un modelo en el que el tratamiento contra el cáncer dañaría el superglue PARP1 para que se quede pegado al ADN. De este modo, generaría bloqueos en la maquinaria de replicación de las células cancerosas, desencadenando su suicidio. Necesitamos más investigación para confirmar el mecanismo con más detalle", concluye el Prof. Alberti.
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Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia
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