Este “gen de la longevidad” podría proteger el cerebro del envejecimiento y la demencia
Esta imagen es una representación artística de cómo APOE2 promueve la resistencia a la senescencia celular, manteniendo la integridad del ADN y la envoltura nuclear. Mostramos una neurona protegida por APOE2, representada por puntos naranjas en la célula, con una malla azul que representa la resistencia a la senescencia. Resaltamos en dorado la integridad del núcleo y el genoma protegido. Crédito: Ella Maru para el Instituto Buck.
Scitechdaily.com
Instituto Buck para la Investigación sobre el Envejecimiento/18 de mayo de 2026
Los científicos han descubierto pruebas de que el gen APOE2 puede ayudar a las células cerebrales a resistir mejor el estrés y el daño relacionado con la edad, revelando una posible explicación biológica de sus efectos protectores contra la enfermedad de Alzheimer .
Se sabe que las personas con la variante APOE2 del gen de la apolipoproteína E tienen un menor riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer y una mayor esperanza de vida, pero los investigadores aún no comprenden del todo el motivo. Un nuevo estudio del Instituto Buck para la Investigación sobre el Envejecimiento, publicado en Aging Cell, sugiere que la APOE2 podría proteger las células cerebrales al ayudarlas a preservar el ADN y evitar la senescencia celular, un estado perjudicial relacionado con el envejecimiento y vinculado a la neurodegeneración.
La investigación apunta a una función menos conocida del gen APOE, más allá de su participación en el transporte de colesterol. Los científicos descubrieron que este gen también podría influir en la capacidad de las neuronas para mantener la estabilidad de su material genético a lo largo del tiempo.
“Sabemos desde hace años que los portadores del alelo APOE2 tienden a vivir más y tienen un menor riesgo de padecer Alzheimer, pero el mecanismo de protección era un misterio”, afirma la autora principal, Lisa M. Ellerby, doctora y profesora del Instituto Buck. “Nuestro trabajo demuestra que las neuronas APOE2 son más eficaces para prevenir y reparar el daño del ADN, y resisten el proceso de envejecimiento celular que provoca gran parte del deterioro cognitivo en la vejez. Nuestros hallazgos apuntan a nuevas vías terapéuticas”.
Comparación de las diferentes variantes de APOE
Existen tres variantes comunes del gen APOE: APOE2, APOE3 y APOE4. Estas variantes se diferencian únicamente en dos aminoácidos . APOE4 se considera el factor de riesgo genético más importante para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía (generalmente después de los 65 años), mientras que APOE2 se ha asociado repetidamente con una mayor esperanza de vida y un menor riesgo de demencia.
Para estudiar el papel directo de APOE en el envejecimiento cerebral, los investigadores utilizaron células madre pluripotentes inducidas (iPSC) humanas modificadas genéticamente para que la única diferencia genética fuera la variante de APOE. El equipo produjo dos tipos de neuronas a partir de estas células: neuronas GABAérgicas inhibitorias y neuronas glutamatérgicas excitatorias. Posteriormente, compararon cómo afectaba cada variante de APOE a las células. Los científicos también analizaron tejido del hipocampo de ratones ancianos portadores de los genes humanos APOE2, APOE3 o APOE4.
Principales conclusiones
- Las neuronas APOE2 acumulan menos daño en el ADN: la secuenciación de ARN , tanto a nivel de células individuales como en masa, demostró que las neuronas GABAérgicas APOE2 activaban intensamente las vías de reparación del ADN y de respuesta al daño, mientras que las neuronas APOE4 presentaban patrones de actividad genética relacionados con la enfermedad de Alzheimer. Mediciones directas confirmaron niveles significativamente menores de roturas en la cadena de ADN en las neuronas APOE2.
- Las neuronas APOE2 son más resistentes a la senescencia celular: al ser expuestas a radiación o al fármaco quimioterapéutico doxorrubicina, las neuronas excitadoras APOE2 mostraron niveles más bajos de marcadores de senescencia, como p16 y CRYAB. Además, mantuvieron nucléolos más pequeños y una arquitectura nuclear más saludable en comparación con las neuronas APOE3 y APOE4.
- La proteína APOE2 podría proteger a las neuronas APOE4: Los investigadores descubrieron que añadir proteína APOE2 recombinante a las neuronas APOE4 reducía la señalización del daño al ADN tras la exposición a la radiación, lo que sugiere que el efecto protector podría ir más allá de la genética.
- Los estudios en ratones respaldaron los hallazgos: los ratones APOE2 knock-in envejecidos presentaban nucléolos más pequeños, niveles más altos de la proteína de andamiaje nuclear Lamin A/C y una heterocromatina mejor conservada en el hipocampo en comparación con los ratones APOE3 y APOE4, características vinculadas a un envejecimiento cerebral más saludable.
Implicaciones para futuras terapias contra el Alzheimer
Los científicos consideran cada vez más que la senescencia celular y el daño al ADN son factores importantes que contribuyen al envejecimiento y a las enfermedades relacionadas con la edad, incluida la enfermedad de Alzheimer.
“Hasta ahora, el campo de estudio del gen APOE se ha centrado principalmente en el metabolismo de los lípidos y la biología del péptido beta-amiloide”, afirmó Ellerby. “Al demostrar que los alelos APOE también modulan la forma en que las neuronas defienden su genoma, este estudio conecta un gen clave para la longevidad con dos de las características del envejecimiento más estudiadas”.
Según Ellerby, las terapias que mejoran la reparación del ADN o eliminan las células senescentes del cerebro podrían reproducir algunos de los efectos protectores naturales del gen APOE2, especialmente para las personas con la variante APOE4, que conlleva un mayor riesgo.
«Lo que nos sorprendió fue la consistencia del panorama observado en dos tipos de neuronas muy diferentes, tanto en células humanas como en tejido cerebral de ratón», afirmó el coautor principal Cristian Gerónimo-Olvera, doctor e investigador postdoctoral en el Instituto Buck. «Las neuronas APOE2 no solo sufren menos daños en condiciones basales, sino que además se recuperan más rápido ante situaciones de estrés».
Los investigadores señalaron que aún no se comprende con exactitud el proceso molecular mediante el cual APOE2 favorece la reparación del ADN y estabiliza la envoltura nuclear. Futuros estudios investigarán si los compuestos que imitan a APOE2 o las terapias dirigidas a la reparación del ADN podrían ofrecer una protección similar a los portadores del alelo APOE4, quienes presentan el mayor riesgo genético de padecer la enfermedad de Alzheimer.
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Referencia:
“El alelo excepcional modificador de la longevidad APOE2 promueve vías de señalización del ADN que resisten la senescencia celular en neuronas humanas” por Cristian Gerónimo-Olvera, Stephen M. Scheeler, Carlos Galicia Aguirre, Genesis Vega-Hormazabal, Daniela García, Long Wu, Natalia Murad, Kevin Schneider, Kenneth A. Wilson, Nikola T. Markov, Sicheng Song, Jesse Simons, Akos A. Gerencser, Emily Parlan, Sean D. Mooney, Eric Verdin, Judith Campisi, Tara E. Tracy, David Furman, Simon Melov y Lisa M. Ellerby, 8 de mayo de 2026, Aging Cell .
Financiación: Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, Fundación Hevolution, Fundación Glenn para la Investigación Médica
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Fuente:
