VACUNAS DE ARNM FRENTE AL CÁNCER

Eva Muñoz Couselo (Fundación ECO) y María Alameda (SEOM) analizan la base biológica, las expectativas reales de curación en fase adyuvante y los desafíos de equidad y fabricación que plantea diseñar una terapia exclusiva para cada paciente

El anuncio de los resultados del ensayo clínico de fase III INTerpath-001 ha generado una enorme expectación en la comunidad científica internacional al reactivar las expectativas sobre la viabilidad clínica de la tecnología del ARN mensajero (ARNm) adaptada a la inmunoterapia activa. La combinación de la vacuna personalizada de ARNm intismeran autogene con el fármaco inmunoterapéutico pembrolizumab ha demostrado mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en la supervivencia libre de recurrencia (SLR) y en la supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS) frente al uso de pembrolizumab en solitario. El estudio se ha llevado a cabo en una cohorte de 1.137 pacientes diagnosticados con melanoma cutáneo de alto riesgo (estadios IIB-IV) que habían sido sometidos previamente a una extirpación quirúrgica completa de su tumor primario.

Para comprender la relevancia clínica, la base biológica y los desafíos de estos tratamientos ultrapersonalizados, hemos hablado con Eva Muñoz Couselo, portavoz de la Fundación ECO y Coordinadora Asistencial del Servicio de Oncología Médica en el Hospital Universitari Vall d’Hebron de Barcelona, y María Alameda, secretaria científica de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y oncóloga médica del Hospital Universitario La Paz de Madrid.

El ensayo INTerpath-001 representa, según los laboratorios desarrolladores, el primer resultado positivo en fase III para una terapia de neoantígenos individualizada basada en ARNm. Esto valida científicamente que es viable diseñar un tratamiento único dirigido a la firma mutacional particular de cada paciente.

Eva Muñoz Couselo (Fundación ECO) asegura que «es un hito porque por primera vez una terapia individualizada de neoantígenos basada en ARN mensajero demuestra beneficio en un ensayo de fase III, que es el nivel de evidencia que necesitamos para plantearnos que una estrategia pueda incorporarse a la práctica clínica. En INTerpath-001, la combinación ha mejorado tanto la supervivencia libre de recaída como la supervivencia libre de metástasis a distancia frente a pembrolizumab solo en pacientes con melanoma completamente resecado de alto riesgo».

Aunque matiza que «durante muchos años hemos intentado conseguir que el sistema inmunitario reconozca de forma selectiva las características propias de un tumor. Aquí estamos demostrando que podemos analizar la “huella mutacional” del cáncer de una persona, seleccionar neoantígenos específicos y fabricar un tratamiento individual para intentar dirigir la respuesta inmunitaria contra ese tumor. Esto supone avanzar desde una medicina de precisión en la que seleccionamos un fármaco para grupos de pacientes hacia una medicina todavía más personalizada: fabricar un tratamiento específico para el tumor de cada paciente«.

Pero insiste en que «debemos mantener la prudencia. Por ahora conocemos los resultados principales a través de un comunicado y todavía necesitamos ver los datos completos, conocer la magnitud absoluta del beneficio y disponer de un seguimiento más largo, especialmente de supervivencia global. El propio estudio continúa para evaluar este objetivo».

Por su parte, María Alameda (SEOM) contextualiza el alcance del hallazgo, remarcando la necesidad de examinar la publicación definitiva de los datos clínicos y delimitar las expectativas reales del tratamiento, aclarando que «hay que tener en cuenta que por el momento no conocemos los resultados detallados del ensayo, ya que únicamente disponemos de una comunicación preliminar de MSD y Moderna. Todo avance en oncología es relevante, especialmente en el contexto adyuvante, en el que la enfermedad visible ha sido completamente resecada y el objetivo del tratamiento es reducir el riesgo de recaída, tanto local como a distancia. No obstante, conviene delimitar el alcance del hallazgo: no es la primera vacuna terapéutica contra el cáncer, no demuestra que esta tecnología funcione en todos los tumores y tampoco se trata de una vacuna preventiva«.

En el ámbito oncológico, los especialistas diferencian con claridad entre las vacunas preventivas, administradas a personas sanas para evitar infecciones por patógenos como el VPH o la hepatitis B, y las vacunas terapéuticas, diseñadas para pacientes con un diagnóstico activo de la enfermedad. El propósito de estas últimas es entrenar al sistema inmunitario para que destruya las células malignas o impida la reaparición del cáncer tras la cirugía.

Eva Muñoz Couselo describe este vanguardista proceso molecular matizando que «se administra a una persona que ya ha tenido un cáncer y cuyo tumor ha sido extirpado. A partir de una muestra de ese tumor se analizan sus alteraciones genéticas y se identifican mutaciones capaces de producir proteínas anormales, los llamados neoantígenos, que son características específicas de las células tumorales y que no deberían estar presentes en las células normales. Después se fabrica para ese paciente una molécula de ARN mensajero que contiene las instrucciones para producir hasta 34 de esos neoantígenos. Una vez administrada, esas instrucciones permiten presentar esos neoantígenos al sistema inmunitario y generar linfocitos T capaces de reconocerlos«.

Por ello, «la idea es que esos linfocitos aprendan a identificar la “firma” particular del tumor y puedan localizar y eliminar células tumorales microscópicas que hayan podido quedar en el organismo después de la cirugía. De hecho, los datos traslacionales del estudio previo han mostrado expansión de nuevos clones de células T relacionados con los neoantígenos codificados por la vacuna, lo que aporta evidencia biológica de que el mecanismo que perseguimos realmente está ocurriendo«.

María Alameda detalla que «al administrarse, el ARN mensajero es captado por células presentadoras de antígeno, que producen esos fragmentos tumorales y los muestran al sistema inmune. El objetivo es activar linfocitos T específicos contra el tumor, de tal manera que pueda circular por el organismo, reconocer células tumorales microscópicas que conserven los neoantígenos seleccionados y destruirlas. El objetivo no es eliminar el tumor primario, que ya ha sido operado, sino reducir el riesgo de que la enfermedad residual microscópica origine una recaída. La ventaja fundamental es que no es un tratamiento “estándar” sino que es un tratamiento dirigido contra las alteraciones particulares del tumor de cada paciente. Además, al permitir incluir múltiples neoantígenos en una misma vacuna, podría reducir el riesgo de escape tumoral y además podría potenciar el tratamiento con otros fármacos de inmunoterapia«.

El microambiente tumoral destaca por desarrollar sofisticados mecanismos de evasión biológica, alterando el metabolismo de la célula y creando barreras físicas y de heterogeneidad genética que frenan la actividad destructora de los linfocitos. Debido a este obstáculo, las vacunas terapéuticas como monoterapia muestran una eficacia limitada. Por ello, los expertos coinciden en la necesidad de integrarlas en estrategias combinadas con inhibidores de puntos de control inmunitario como pembrolizumab. Este fármaco impide que las células cancerosas bloqueen a los linfocitos T, lo que permite amplificar y consolidar la respuesta generada por la vacuna de ARNm.

Eva Muñoz Couselo (Fundación ECO) describe la alta exigencia científica que planteó el diseño metodológico de la investigación, destacando que «la pregunta del estudio era exigente: no era demostrar que la vacuna funcionaba frente a no hacer nada, sino comprobar si añadir una vacuna individualizada podía mejorar un tratamiento que ya sabemos que es eficaz. El estudio ha demostrado una mejoría estadísticamente significativa y, según las compañías, clínicamente relevante tanto en supervivencia libre de recaída como en supervivencia libre de metástasis a distancia frente a pembrolizumab solo«.

Pero matiza que «lo que todavía no sabemos es cuánto mejora exactamente. Necesitamos conocer los hazard ratios, las curvas de supervivencia, las diferencias absolutas a distintos años y el número de pacientes que necesitamos tratar para evitar una recaída o una metástasis. Como referencia, el estudio fase II previo mostró con aproximadamente cinco años de seguimiento una reducción del riesgo de recaída o muerte del 49% y del riesgo de metástasis a distancia o muerte del 59%, pero no debemos asumir que las cifras del fase III serán necesariamente las mismas hasta que sean comunicadas por parte de ambas compañías».

El éxito de intismeran autogene en melanoma ha estimulado una rápida expansión de su plataforma tecnológica a otras neoplasias. Sin embargo, la noción de una «vacuna universal» es descartada por los expertos, debido a las complejidades intrínsecas del sistema inmunológico de cada paciente y de la heterogeneidad de cada tumor.

Eva Muñoz Couselo vislumbra un panorama científico altamente acelerado, explicando que «este resultado va a acelerar muchísimo el campo. Probablemente la pregunta dejará de ser únicamente si podemos fabricar vacunas personalizadas contra el cáncer y pasará a ser en qué tumores, en qué momento de la enfermedad y combinadas con qué tratamientos funcionan mejor«

«El programa de desarrollo de intismeran ya incluye nueve ensayos fase II y III en diferentes tumores y escenarios, entre ellos melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de vejiga y carcinoma renal. También se ha iniciado un fase III en cáncer de pulmón de alto riesgo en estadio I. Además, no es la única plataforma de vacunas personalizadas contra el cáncer en desarrollo. Hay diferentes grupos académicos y compañías investigando vacunas basadas en neoantígenos, ARN mensajero y otras tecnologías», aclara Muñoz, por lo que «no debemos extrapolar automáticamente el éxito en melanoma a otros tumores. El melanoma es un tumor especialmente inmunogénico y con una elevada carga de mutaciones en muchos pacientes, por lo que constituye probablemente uno de los escenarios más favorables para este tipo de estrategia. Cada cáncer tendrá que demostrar de forma independiente que esta aproximación mejora los resultados«.

María Alameda dibuja una hoja de ruta centrada en la rigurosidad regulatoria y detalla las múltiples plataformas de investigación que se desarrollan simultáneamente: «los siguientes pasos serán la presentación detallada de INTerpath-001 en un congreso científico, su publicación, la evaluación por las agencias reguladoras y el seguimiento de la supervivencia global. Se están investigando en cáncer de pulmón, vejiga, riñón y melanoma metastásico. Además, existen otras vacunas personalizadas de ARNm, que se están evaluando en cáncer de páncreas y cáncer colorrectal, así como vacunas de ARNm dirigidas contra antígenos compartidos en melanoma, cáncer de cabeza y cuello y pulmón. También se están desarrollando plataformas basadas en péptidos, ADN, células dendríticas y vectores virales. No obstante, no cabe esperar una “vacuna universal” contra el cáncer. Esto es por que cada tratamiento dependerá de que el tumor contenga neoantígenos adecuados, se expresen y presenten correctamente y que exista un entorno inmunológico susceptible de responder».

El momento de la intervención y la tipología de paciente candidato resultan esenciales para maximizar la eficacia biológica de la inmunización. En el ensayo de fase III con intismeran, el reclutamiento se centró de forma precisa en el escenario postquirúrgico.

Al analizar qué criterios médicos definen a los candidatos a recibir esta vacuna de ARNm y por qué es tan relevante intervenir justamente en la fase adyuvante, Eva Muñoz Couselo detalla que «hoy no podemos decir que cualquier paciente con melanoma sea candidato a esta vacuna. La evidencia actual se refiere a ese escenario concreto. La fase adyuvante es particularmente interesante porque después de la cirugía no existe enfermedad visible, pero sabemos que algunos pacientes pueden conservar una cantidad microscópica de células tumorales capaces de generar una recaída años después«, así que «desde el punto de vista inmunológico también puede ser un momento especialmente favorable: hay una carga tumoral mínima y estamos intentando generar una respuesta inmune potente y muy específica antes de que esa enfermedad microscópica pueda crecer y desarrollar mecanismos adicionales de resistencia. El objetivo es intervenir cuando todavía tenemos una posibilidad real de curación y aumentar esa probabilidad«.

María Alameda aporta un sólido respaldo fisiológico que justifica la selección de esta fase adyuvante como una ventana idónea de oportunidad terapéutica, insistiendo en que «la fase adyuvante resulta especialmente atractiva porque la carga tumoral es mínima: existe riesgo de micrometástasis, pero todavía no hay una enfermedad macroscópica extensa ni un microambiente tumoral tan inmunosupresor. La relación entre linfocitos específicos y número de células tumorales puede ser más favorable y existe la posibilidad de generar memoria inmunológica duradera«.

Aunque el ensayo ha cumplido sus metas principales relativas a la supervivencia libre de recurrencia y de metástasis a distancia, el estudio continúa activo con el fin de dilucidar incógnitas clínicas de peso, como la toxicidad a largo plazo y la supervivencia global.

Frente a la pregunta sobre qué otros parámetros clave, como la seguridad o la supervivencia global, se seguirán vigilando a partir de ahora, Eva Muñoz Couselo desgrana que «el estudio ha alcanzado el objetivo primario de supervivencia libre de recaída y un objetivo secundario clave, la supervivencia libre de metástasis a distancia, pero continúa para estudiar otros objetivos, entre ellos supervivencia global, seguridad, tolerabilidad y calidad de vida. Necesitamos saber si evitar o retrasar las recaídas y las metástasis acaba traduciéndose también en que más pacientes sobrevivan a largo plazo. Ese sería el resultado que más nos acercaría a poder hablar de un verdadero incremento de la probabilidad de curación».

Aunque «también será importante conocer en detalle la toxicidad de añadir la vacuna a pembrolizumab, aunque hasta ahora las compañías indican que el perfil de seguridad ha sido consistente con lo observado previamente y que no se han identificado nuevas señales de seguridad». Además «finalmente será fundamental identificar qué pacientes obtienen realmente el mayor beneficio. En el futuro necesitaremos biomarcadores que nos permitan saber si todos los pacientes con melanoma de alto riesgo necesitan esta estrategia o si existe un grupo concreto en el que la magnitud del beneficio sea especialmente».

Muñoz destaca que «estamos ante un avance que permite mirar el futuro con mucha esperanza: por primera vez una vacuna terapéutica completamente personalizada contra el cáncer demuestra beneficio en fase III. Pero debemos esperar a conocer la magnitud completa de ese beneficio y, sobre todo, si finalmente se traduce en una mejora de la supervivencia global y en más pacientes curados».

Por su parte, María Alameda prioriza el análisis pormenorizado del balance beneficio-riesgo por estadios y la salvaguarda de la calidad de vida de los pacientes tratados, ya que «en primer lugar, será necesario conocer el análisis completo del fase III antes de establecer definitivamente su relación entre beneficio y riesgo. Será fundamental evaluar la supervivencia global, la duración del beneficio sobre las recaídas y los resultados en los distintos estadios y subgrupos de pacientes. También deberán analizarse detalladamente los efectos adversos, las reacciones asociadas a la vacuna, las interrupciones del tratamiento y las posibles toxicidades tardías. La calidad de vida es especialmente relevante en el escenario adyuvante, porque se trata a pacientes que no presentan enfermedad visible después de la cirugía«.

La llegada definitiva de las vacunas terapéuticas personalizadas de ARNm a los centros hospitalarios públicos de nuestro país no solo depende de la demostración de su eficacia clínica. El éxito de esta terapia revolucionaria implica superar importantes obstáculos de carácter logístico, industrial y de sostenibilidad presupuestaria:

El cronograma del ensayo invita a un prudente optimismo. Aunque el estudio clínico de fase III con intismeran se inició formalmente en julio de 2023 con un diseño centrado en la supervivencia libre de recurrencia postquirúrgica, los resultados definitivos finales de este estudio no se prevén hasta el año 2029. Con todo, las estimaciones médicas más optimistas señalan que las primeras incorporaciones a la práctica asistencial de los hospitales podrían producirse en los próximos cinco años para subgrupos de pacientes muy específicos. En este contexto, el papel de estas vacunas personalizadas no será el de desplazar a pilares oncológicos como la cirugía, la quimioterapia o la radioterapia, sino el de consolidarse como un complemento adyuvante de alta precisión clínica diseñado específicamente para evitar recaídas y blindar la curación definitiva de los pacientes.