Científicos de la Universidad Northwestern han identificado una proteína oculta y altamente tóxica que parece desencadenar la enfermedad de Alzheimer
Los hallazgos apuntan a una posible nueva estrategia para atacar la enfermedad en sus primeras etapas, antes de que se afiance el deterioro cognitivo y otros síntomas debilitantes
22 de diciembre de 2025
Universidad Northwestern
Resumen: Una nueva investigación sugiere que el Alzheimer podría aparecer mucho antes de lo que se creía, impulsado por una proteína tóxica oculta en el cerebro. Los científicos descubrieron que un fármaco experimental, NU-9, bloquea este daño temprano en ratones y reduce la inflamación relacionada con la progresión de la enfermedad. El tratamiento se administró antes de la aparición de los síntomas, atacando la enfermedad en su etapa más temprana. Los investigadores afirman que este enfoque podría transformar la prevención y el tratamiento del Alzheimer.
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Investigadores descubrieron una proteína tóxica que podría desencadenar el Alzheimer años antes de que comience la pérdida de memoria. Un fármaco experimental detuvo este daño temprano en ratones, lo que aumenta la esperanza de tratar la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas. Crédito: Shutterstock
Un fármaco experimental desarrollado en la Universidad Northwestern ha demostrado ser aún más prometedor como intervención temprana para la enfermedad de Alzheimer.
En un nuevo estudio, científicos de Northwestern identificaron una subespecie altamente tóxica previamente desconocida de oligómeros beta amiloide (grupos tóxicos de péptidos) que parecen impulsar varios de los primeros cambios del cerebro, incluida la disfunción neuronal, la inflamación y la activación de las células inmunes.
El fármaco experimental, un compuesto de molécula pequeña llamado NU-9, redujo este subtipo tóxico de oligomero beta amiloide y redujo drásticamente el daño que causa en un modelo murino de Alzheimer. Al abordar estos cambios al inicio de la enfermedad, los investigadores esperan que NU-9 pueda prevenir o retrasar significativamente la cascada de eventos tóxicos que finalmente destruyen las neuronas.
Los hallazgos apuntan a una posible nueva estrategia para atacar la enfermedad en sus primeras etapas, antes de que se afiance el deterioro cognitivo y otros síntomas debilitantes.
El estudio se publicará el 18 de diciembre en Alzheimer's and Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association.
"La enfermedad de Alzheimer comienza décadas antes de que aparezcan sus síntomas, con eventos tempranos como la acumulación de oligómeros beta-amiloide tóxicos en las neuronas y la reacción de las células gliales mucho antes de que la pérdida de memoria sea evidente", afirmó Daniel Kranz, de Northwestern, primer autor del estudio. "Para cuando aparecen los síntomas, la patología subyacente ya está avanzada. Esta es probablemente una de las principales razones del fracaso de muchos ensayos clínicos: comienzan demasiado tarde. En nuestro estudio, administramos NU-9 antes de la aparición de los síntomas, modelando esta ventana presintomática temprana".
Kranz se graduó recientemente de doctorado del programa de Ciencias Biológicas Interdisciplinarias (IBiS) en la Facultad de Artes y Ciencias Weinberg de Northwestern, donde es asesorado por el autor correspondiente William Klein. Experto en la enfermedad de Alzheimer, Klein es profesor de neurobiología en Weinberg y cofundador de Acumen Pharmaceuticals, que ha desarrollado un anticuerpo monoclonal terapéutico actualmente en ensayos clínicos que se dirige al subtipo de oligómeros beta amiloide identificados en el estudio. Richard Silverman, un coautor clave del estudio, inventó NU-9. Silverman, quien previamente inventó pregabalina (Lyrica) para tratar la fibromialgia, el dolor nervioso y la epilepsia, es profesor Patrick G. Ryan/Aon en el Departamento de Química de Weinberg y fundador de Akava Therapeutics, una empresa emergente que comercializa NU-9 (ahora llamada AKV9).
La promesa de NU-9
Concebido hace unos 15 años, NU-9 surgió como parte del esfuerzo plurianual de Silverman para descubrir un compuesto de molécula pequeña que pudiera prevenir la acumulación de agregados proteicos tóxicos en enfermedades neurodegenerativas. Para 2021, NU-9 demostró eficacia en modelos animales de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), eliminando las proteínas tóxicas SOD1 y TDP-43 y restaurando la salud de las neuronas motoras superiores. En 2024, recibió la autorización de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para comenzar ensayos clínicos en humanos para la ELA.
A principios de este año, Silverman, Klein y Kranz demostraron que el NU-9 también podía tratar eficazmente la enfermedad de Alzheimer. En el estudio anterior, el NU-9 demostró que podía eliminar oligómeros beta-amiloide tóxicos en células cerebrales cultivadas en laboratorio del hipocampo, una región crucial para el aprendizaje y la memoria.
"Tanto en la ELA como en la enfermedad de Alzheimer, las células sufren una acumulación tóxica de proteínas", explicó Klein. "Las células tienen un mecanismo para eliminar estas proteínas, pero este se daña en enfermedades degenerativas como la ELA y el Alzheimer. NU-9 está rescatando la vía que salva a la célula".
Intervención temprana
Para investigar más a fondo el potencial del fármaco en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, el equipo quería evaluar su eficacia para detener el daño inicial. En el nuevo estudio, los investigadores administraron NU-9 a un modelo murino presintomático de la enfermedad de Alzheimer. Los ratones recibieron una dosis oral diaria durante 60 días.
Los resultados fueron sorprendentes. NU-9 redujo significativamente la astrogliosis reactiva temprana, una reacción inflamatoria que suele comenzar mucho antes de la aparición de los síntomas. La cantidad de oligómeros beta-amiloide tóxicos unidos a los astrocitos (células cerebrales con forma de estrella que protegen las neuronas y controlan la inflamación) también se desplomó. Y una forma anormal de la proteína TDP-43, característica de las enfermedades neurodegenerativas y vinculada al deterioro cognitivo, disminuyó drásticamente.
"Estos resultados son impresionantes", afirmó Klein. "NU-9 tuvo un efecto excepcional en la astrogliosis reactiva, que es la esencia de la neuroinflamación y está vinculada a la etapa inicial de la enfermedad".
Las mejoras abarcaron múltiples regiones del cerebro, lo que indica que NU-9 tiene un efecto antiinflamatorio en todo el cerebro.
Un culpable oculto
Al investigar los efectos de NU-9 en el modelo murino presintomático, el equipo de investigación encontró un factor inesperado. Durante décadas, los científicos han considerado que los oligómeros de beta-amiloide son más tóxicos que las fibrillas de beta-amiloide más grandes que forman las placas, las cuales aparecen más tarde en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no todos los oligómeros de beta-amiloide son iguales. Los científicos de Northwestern descubrieron un subtipo singularmente problemático.
"Identificamos un subtipo distintivo de oligómero beta amiloide que aparece en las neuronas y en los astrocitos reactivos cercanos en las primeras etapas de la enfermedad", afirmó Kranz. "Potencialmente, actúa como instigador de la patología temprana del Alzheimer".
Este subtipo, denominado ACU193 + porque es detectado por el anticuerpo ACU193, aparece tempranamente en las neuronas estresadas, según descubrieron los científicos. Posteriormente, estos oligómeros parecen migrar a la superficie de los astrocitos cercanos. Cuando los oligómeros ACU193 + se adhieren a los astrocitos, pueden desencadenar una cascada de inflamación que se extiende por todo el cerebro, mucho antes de que comience la pérdida de memoria.
Una posible profilaxis
El NU-9 se dirigió a este subtipo y lo redujo drásticamente, lo que sugiere que el fármaco podría ser especialmente valioso en las primeras etapas del Alzheimer, cuando la intervención es más eficaz. Al reducir este subtipo, el NU-9 podría prevenir la activación de los astrocitos.
Aunque actúan como primera línea de respuesta del cerebro, los astrocitos se vuelven destructivos cuando se les obliga a un estado reactivo. Este comportamiento destructivo daña las sinapsis, libera moléculas inflamatorias y acelera la neurodegeneración. Detener este proceso podría ser una de las maneras más eficaces de frenar la progresión del Alzheimer.
Kranz y Silverman compararon la estrategia con los enfoques de intervención temprana para prevenir el cáncer y las enfermedades cardíacas.
"La mayoría de las personas están acostumbradas a controlar sus niveles de colesterol", dijo Silverman. "Tener el colesterol alto no significa que vaya a sufrir un infarto pronto. Pero es hora de tomar medicamentos para reducir los niveles de colesterol y prevenirlo en el futuro. El NU-9 podría desempeñar una función similar. Si alguien tiene un biomarcador que indique la enfermedad de Alzheimer, podría empezar a tomar NU-9 antes de que aparezcan los síntomas".
"Se están desarrollando un par de análisis de sangre para el diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer", añadió Klein. "El objetivo es la promesa de un mejor diagnóstico temprano, combinado con un fármaco que pueda detener la enfermedad de raíz".
Actualmente, el equipo está probando NU-9 en otros modelos de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo un modelo animal de enfermedad de inicio tardío que refleja mejor el envejecimiento humano típico. Los investigadores también planean realizar un seguimiento más prolongado de los animales para determinar si se desarrollan síntomas en los animales tratados y examinar cómo la intervención temprana con NU-9 afecta la memoria y la salud neuronal con el tiempo.
El estudio, "Identificación de un subtipo de oligómero beta amiloide asociado a la glía y el rescate de la astrogliosis reactiva mediante el inhibidor NU-9", fue financiado por el Instituto Nacional de Salud (subvención AG061708).
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Fuente de la historia:
Materiales proporcionados por la Universidad Northwestern . Nota: El contenido puede ser editado por motivos de estilo y extensión.
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Referencia de la revista:
Daniel L. Kranz, Omar de León Vélez, Emel Ulupinar, P. Hande Ozdinler, Richard B. Silverman, William L. Klein. Identificación de un subtipo de oligómero β amiloide asociado a la glía y el rescate de la astrogliosis reactiva mediante el inhibidor NU-9 . Alzheimer's , 2025; 21 (12) DOI: 10.1002/alz.70968
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Universidad Northwestern. «Un nuevo fármaco podría detener el Alzheimer antes de que comience la pérdida de memoria». ScienceDaily. ScienceDaily, 22 de diciembre de 2025. < www.sciencedaily.com/releases/2025/12/251222080119.htm >
