Una proteína conocida principalmente por prevenir el cáncer también podría ayudar a las células inmunitarias a combatirlo
Investigadores descubrieron que la activación breve de esta proteína mejoraba la capacidad de las células T humanas modificadas genéticamente para atacar el melanoma en experimentos de laboratorio. Crédito: Shutterstock
Scitechdaily.com
Universidad de California en Los Ángeles/5 de noviembre de 2026
La activación temporal de una proteína conocida principalmente por prevenir el cáncer ayudó a que las células inmunitarias humanas modificadas genéticamente eliminaran las células de melanoma de forma más eficaz en el laboratorio, lo que sugiere una manera de mejorar las terapias celulares existentes.
Modificar genéticamente las células inmunitarias de un paciente para que reconozcan el cáncer no garantiza que sigan combatiéndolo. La exposición repetida al cáncer puede debilitar gradualmente la capacidad de las células T para multiplicarse y atacar los tumores, un declive conocido como agotamiento. El proceso de laboratorio utilizado para preparar estas células para el tratamiento también puede acelerar su maduración, reduciendo sus posibilidades de supervivencia y de mantener su eficacia a lo largo del tiempo.
Estos problemas limitan las terapias con células T modificadas genéticamente, incluidas la terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) y la terapia con receptor de células T (TCR). Ambas consisten en recolectar las células inmunitarias del paciente, modificarlas genéticamente en un laboratorio para que reconozcan el cáncer y reintroducirlas en el paciente para que ataquen los tumores. Estos tratamientos han transformado la atención de ciertos cánceres de la sangre y se están investigando cada vez más para tumores sólidos.
Investigadores del Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA Health han identificado una posible manera de mejorar estas células durante su preparación. Su estudio, publicado en Frontiers in Immunology , reveló que la activación temporal de una proteína llamada p53 ayudó a las células T humanas a desarrollar características asociadas con respuestas inmunitarias más duraderas y a ser más eficaces para eliminar células de melanoma en el laboratorio.
La activación de p53 mejora la eliminación de células de melanoma
A menudo denominada la "guardiana del genoma", la proteína p53 es conocida principalmente por prevenir que las células dañadas se conviertan en cancerosas. Los científicos han estudiado exhaustivamente esta función protectora, pero su implicación en la regulación de las células T humanas es menos conocida.
El equipo recolectó linfocitos T humanos y los trató con navtemadlina, un fármaco experimental que aumenta la actividad de p53 al bloquear otra proteína, la MDM2. Normalmente, la MDM2 mantiene los niveles de p53 bajo control. La comparación entre las células tratadas y las no tratadas permitió a los investigadores evaluar cómo la activación de p53 afectaba su desarrollo, la producción de energía y su capacidad para combatir el cáncer.
Las células T (negras) atacan las células de melanoma (rojas). En comparación con el grupo de control (izquierda), las células T tratadas con navtemadlin fueron significativamente más eficaces para eliminar las células de melanoma, dejando muy pocas células cancerosas. Crédito: Laboratorio Crompton
Para evaluar la capacidad de eliminar células cancerosas, los investigadores modificaron genéticamente las células T para que reconocieran una proteína presente en ciertas células de melanoma. Posteriormente, utilizaron equipos de imagen especializados para monitorizar las células durante casi siete días.
Las células T modificadas genéticamente y preparadas con navtemadlina fueron significativamente más eficaces para eliminar células de melanoma que las células no tratadas. Esta ventaja se hizo evidente después de aproximadamente 40 horas y se mantuvo durante todo el experimento. Además, mostraron una mayor actividad anticancerígena sin la adición de interleucina-2, una proteína comúnmente utilizada para favorecer el crecimiento y la supervivencia de las células T.
“Este es uno de los primeros estudios que vincula la proteína p53, una de las más estudiadas en biología, con el agotamiento de las células T en humanos”, afirmó Joseph Crompton, MD, PhD, profesor adjunto de cirugía en la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA y autor principal del estudio. “Si bien la p53 es conocida desde hace tiempo por su papel en la prevención del cáncer, nuestros hallazgos sugieren que también podría desempeñar un papel importante al ayudar a las células inmunitarias a mantener su capacidad para combatirlo. Esto abre una nueva vía para el desarrollo de inmunoterapias contra el cáncer más eficaces”.
Más energía, menos signos de agotamiento
Las células tratadas tenían mayores reservas de energía y eran más propensas a producir interferón gamma y granzima B, dos proteínas que combaten el cáncer y que ayudan a las células inmunitarias a coordinar un ataque y destruir las células cancerosas.
También tenían mayor probabilidad de convertirse en linfocitos T de memoria central, que poseen una mayor capacidad de supervivencia y multiplicación al reencontrarse con su objetivo. Junto con una menor presencia de signos moleculares de agotamiento, este cambio sugiere que las células podrían mantener su eficacia durante más tiempo. Estas características indican un potencial para respuestas inmunitarias duraderas, si bien los experimentos se realizaron con células humanas en el laboratorio, en lugar de evaluar los resultados del tratamiento en pacientes.
La supervivencia celular depende de la dosis
La adición de un fármaco como la navtemadlina durante la preparación celular podría integrarse en los procesos de fabricación existentes. Esto permitiría mejorar las terapias con células T modificadas genéticamente sin necesidad de desarrollar un tratamiento completamente nuevo ni introducir modificaciones genéticas adicionales.
A bajas concentraciones, la navtemadlina estimuló el desarrollo de linfocitos T de memoria sanos sin reducir sustancialmente el número total de células viables. Sin embargo, a concentraciones más altas, se produjo una mayor muerte celular, lo que demuestra por qué cualquier uso de este método requeriría un control preciso de la activación de p53.
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Referencia:
“La activación de p53 mediante la inhibición farmacológica de MDM2 limita el agotamiento y mejora la función antitumoral de las células T CD8+ humanas”, por Alexandra Boix de Jesus, Hy B. Dao, Anthony Imani, Gabriel A. Rodriguez, Michael S. Shehata, Rachana R. Chandran, Stuart A. Fine, Sin Y. Lim, Michelle To, Serena Y. Lofftus, Nicolas Pedroncelli, Fritz C. Eilber, Brigitte N. Gomperts, Tyler R. McCaw, Cristina Puig-Saus y Joseph G. Crompton, 18 de septiembre de 2026, Frontiers in Immunology .
El estudio fue financiado en parte por el Colegio Estadounidense de Cirujanos, el Centro Broad de Medicina Regenerativa e Investigación con Células Madre de la UCLA, el Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA Health, la Fundación Tower para la Investigación del Cáncer, la Fundación Sarcoma de América y el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de la Salud, en el marco del Programa de Cirujanos Científicos en Etapa Temprana.
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