REPROGRAMACIÓN EPIGENÉTICA Y DEL GENOMA 3D DURANTE EL ENVEJECIMIENTO DEL HIPOCAMPO HUMANO

Resumen estructurado

El envejecimiento es el principal factor de riesgo para las enfermedades neurodegenerativas y se acompaña de deterioro de la memoria e inflamación crónica en el cerebro. El hipocampo, una región esencial para el aprendizaje y la memoria, es particularmente vulnerable al envejecimiento. Estudios previos han identificado cambios en la expresión génica relacionados con la edad, incluyendo un aumento de la señalización inflamatoria y una reducción de la función sináptica, lo que implica una desregulación transcripcional en el envejecimiento cerebral. Sin embargo, la expresión génica por sí sola ofrece una visión incompleta. Aún no está claro cómo cambian la regulación epigenética y la organización genómica de orden superior en los distintos tipos celulares y cómo estos cambios impulsan la disfunción hipocampal. Definir estas alteraciones moleculares es fundamental para comprender el deterioro cognitivo y la susceptibilidad a las enfermedades.

Para abordar este problema, analizamos la expresión génica y múltiples niveles de regulación epigenética, incluyendo la accesibilidad de la cromatina, la metilación del ADN y la organización tridimensional (3D) del genoma a nivel de célula individual a lo largo de la vida adulta. Este enfoque multiómico integrado permite evaluar directamente cómo los cambios epigenéticos y estructurales del genoma influyen en los programas transcripcionales de las células cerebrales envejecidas, y revela mecanismos coordinados y específicos de cada tipo celular que no se detectan con análisis de una sola modalidad.

El envejecimiento se asocia con cambios coordinados y a menudo no lineales en la regulación genética en distintos tipos celulares, con una transición importante que ocurre alrededor de la mediana edad. Un hallazgo notable fue la remodelación del panorama de las células inmunitarias del cerebro. La microglía experimentó una transición no lineal en la que las células microgliales residentes en el cerebro, derivadas del embrión, fueron reemplazadas progresivamente por una población con características epigenéticas similares a las de los monocitos circulantes en la sangre. Esta transición no fue fácilmente detectable mediante la expresión génica únicamente, pero se reveló mediante la metilación del ADN, que preserva el linaje celular. Esta microglía similar a los monocitos exhibió características epigenéticas, transcripcionales y del genoma 3D asociadas con programas proinflamatorios, lo que sugiere un posible factor desencadenante de la neuroinflamación relacionada con la edad.

Paralelamente, se observó una marcada disminución de astrocitos, incluidos aquellos que intervienen en la señalización sináptica y mantienen la barrera hematoencefálica. Esta pérdida se acompañó de una menor expresión de genes implicados en la producción de energía mitocondrial y un aumento de los indicadores de estrés celular, lo que sugiere que la disfunción metabólica podría contribuir a la disminución de astrocitos.

A nivel de la arquitectura genómica, el envejecimiento se caracterizó por un debilitamiento global de la organización tridimensional del genoma en todos los tipos celulares, incluyendo una menor integridad de los dominios de asociación topológica y un aumento de las interacciones transcromosómicas. Estos cambios estructurales coincidieron con alteraciones epigenéticas y cambios en la expresión génica, lo que refleja una reorganización generalizada de los programas reguladores.

El envejecimiento reprograma tanto la composición celular como la arquitectura reguladora del hipocampo humano. La sustitución de la microglía de origen embrionario por una población proinflamatoria similar a los monocitos, junto con la pérdida de astrocitos y las alteraciones globales de la organización del genoma, definen características clave del envejecimiento cerebral. Estos cambios coordinados proporcionan un marco mecanicista para el deterioro de la memoria relacionado con la edad y la mayor vulnerabilidad a las enfermedades neurodegenerativas.

 Análisis multimodal de células individuales del hipocampo humano envejecido.

El análisis de núcleo único de la expresión génica, la accesibilidad de la cromatina, la metilación del ADN y la arquitectura del genoma tridimensional en 40 adultos revela genes reguladores específicos de cada tipo celular, una dinámica de envejecimiento no lineal y un cambio de microglía derivada de embriones a microglía similar a la de los monocitos. El envejecimiento también se caracteriza por la pérdida de astrocitos, una función mitocondrial reducida y una erosión global de la organización del genoma tridimensional.

Se han observado cambios en la expresión génica en el cerebro humano envejecido, pero nuestra comprensión de los mecanismos reguladores subyacentes sigue siendo limitada. Para desentrañar estas complejidades, analizamos la expresión génica de núcleo único, la accesibilidad de la cromatina, la metilación del ADN y la arquitectura tridimensional (3D) de la cromatina en tejidos del hipocampo humano a lo largo de la vida adulta. Identificamos programas de regulación génica dinámicos, tanto lineales como no lineales, durante el envejecimiento. Entre los 50 y los 75 años, la microglía derivada del saco vitelino embrionario se redujo y fue reemplazada por células similares a la microglía derivada de monocitos de sangre periférica. Los astrocitos del hipocampo disminuyeron sustancialmente con la edad, incluidos aquellos que regulan la transmisión sináptica. En todos los tipos celulares, la arquitectura del genoma 3D sufrió una erosión global. Nuestro análisis proporciona información sobre cómo los programas de regulación génica alterados promueven fenotipos de envejecimiento específicos de cada tipo celular en el cerebro humano.