Estas proteínas "maestras" nos protegen de mutaciones mortales y podrían inspirar nuevos fármacos
La biología cuenta con ingeniosos mecanismos para enmascarar los efectos de mutaciones genéticas potencialmente dañinas. Los científicos investigan cómo funciona este mecanismo de "amortiguación" y cómo aprovecharlo
Ilustración: Chiara Vercesi
Philip Ball
Nature.com/17/06/2026
Nuestros genomas están repletos de mutaciones que tienen el potencial de dañar nuestra salud o incluso matarnos. Sin embargo, la mayoría de ellas rara vez causan problemas. ¿Por qué?
Esto se debe en parte a una familia de proteínas que enmascaran, o «amortiguan», los efectos nocivos que estas mutaciones desatarían de otro modo. Esta amortiguación podría ayudar a explicar por qué las variantes genéticas causan enfermedades en algunas personas, pero parecen tener un impacto limitado o nulo en otras. También podría explicar cómo algunas células cancerosas y patógenos amenazan a sus huéspedes y evaden los fármacos. Además, permite que la variación genética se acumule en las poblaciones, lo que constituye un recurso potencial para la evolución futura.
Desde hace décadas, los investigadores saben que uno de los factores más importantes en la protección contra mutaciones es una proteína llamada HSP90 y su familia de proteínas HSP. Ahora, los biólogos están examinando las funciones de estas proteínas con mayor detalle que nunca, gracias a los avances en técnicas como el análisis celular y la edición genética , así como a la disponibilidad de grandes conjuntos de datos genómicos e historiales médicos extensos.
Los avances de las últimas dos décadas han transformado nuestra visión del efecto amortiguador de la HSP90, pasando de ser una idea teórica a una con aplicaciones prácticas inmediatas e importantes, especialmente en la clínica, según afirma el genetista Georgios Karras del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston. La HSP90, por ejemplo, podría mediar en los riesgos de cáncer de mama asociados al gen BRCA1 en algunos individuos. Ya se están desarrollando algunos fármacos dirigidos a las proteínas amortiguadoras.
Los investigadores sospechaban desde hace tiempo que estas proteínas podrían influir en el curso de la evolución, y los resultados de los últimos años han reforzado esta idea. Al garantizar que los organismos puedan prosperar a pesar de albergar mutaciones genéticas riesgosas, las proteínas amortiguadoras acumulan una reserva de variación que puede liberarse ante el estrés ambiental, desencadenando la rápida aparición de nuevas adaptaciones. De esta forma, afirma Karras, la HSP90 probablemente ha «moldeado la evolución adaptativa de la vida en la Tierra».
Asistentes de plegado
En la década de 1950, el biólogo Conrad Waddington quiso estudiar cómo el entorno de un animal afectaba sus características físicas. Mantuvo algunas pupas de mosca de la fruta a 40 °C durante unas horas, una temperatura mucho más alta de la que normalmente experimentarían. Waddington observó que este tratamiento térmico había inducido nuevas formas de alas en algunas de las moscas resultantes. Mediante la cría selectiva de moscas con alas anormales, los fenotipos mutantes aparecieron incluso sin el tratamiento térmico¹ . Se habían fijado genéticamente. Esto sugería que la variación genética subyacente a estos fenotipos ya estaba presente en las poblaciones de moscas, pero de alguna manera permanecía oculta hasta que el tratamiento térmico la reveló.
El trabajo de Waddington desconcertó a sus contemporáneos. No parecía encajar con la visión predominante sobre cómo los genes dan origen a los rasgos hereditarios. Investigaciones independientes realizadas en las décadas siguientes identificaron genes que se activaban con la exposición al calor; las proteínas producidas por estos genes se conocieron como proteínas de choque térmico (HSP).
En 1998, las biólogas moleculares Suzanne Rutherford y Susan Lindquist, entonces en la Universidad de Chicago (Illinois), vincularon la actividad de estas proteínas con los extraños efectos que Waddington había observado. Cruzaron moscas de la fruta de cepas de laboratorio estándar con moscas portadoras de mutaciones de un gen llamado Hsp83 (el equivalente en moscas del HSP90 en humanos) ² . Aproximadamente el 1,7 % de las cepas híbridas presentaban defectos del desarrollo, como abdómenes deformados, ausencia de ojos y patas y alas malformadas. ¿Por qué una sola mutación genética producía una gama tan amplia de cambios?
Los investigadores concluyeron que debía existir una reserva latente de mutaciones en la población normal de moscas, y que habían encontrado el interruptor maestro que las desataba todas. Lindquist pensaba que la proteína HSP90 actúa como un “condensador para la evolución morfológica”, manteniendo oculta la variación genética. Si se desactiva, se desata el caos .
Dado que los organismos no pueden ser demasiado sensibles a las mutaciones para ser viables, diversas formas de amortiguación se entretejen en las complejas redes formadas por los genes y sus interacciones, explica la genetista Christine Queitsch, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en Seattle. Por ejemplo, las vías metabólicas pueden reforzarse mediante la existencia de un sistema de respaldo en caso de que falle una. La amortiguación también puede implicar una reorganización más compleja de las funciones de los genes, de maneras que aún no se comprenden del todo: bucles de retroalimentación, por ejemplo, que potencian la actividad de un gen para compensar los fallos de otro.
Desde el trabajo pionero de Lindquist, la HSP90 y la familia más amplia de proteínas HSP se han revelado como componentes clave en los mecanismos de amortiguación. Estas proteínas de defensa térmica se encuentran en organismos que van desde bacterias hasta humanos. Las altas temperaturas pueden provocar la desnaturalización de muchas proteínas y la pérdida de su estructura plegada funcional. La HSP90 es una chaperona molecular que ayuda a las proteínas desnaturalizadas a replegarse (véase «Facilitadores del plegamiento»). Se encuentra en altas concentraciones en las células: constituye aproximadamente el 1 % del contenido proteico total de las células humanas.
La HSP90 ayuda a plegar una amplia gama de proteínas "clientes", muchas de las cuales son fundamentales para procesos importantes. Entre ellas se incluyen receptores hormonales, factores de transcripción y moléculas de señalización celular. Ahora está claro que la HSP90 no solo ayuda a proteger contra el choque térmico, sino que también mantiene la funcionalidad de sus proteínas clientes en condiciones normales frente a mutaciones que, de otro modo, podrían afectar su plegamiento.
Sin embargo, la HSP90 tiene límites en cuanto a la cantidad de estrés que puede soportar. En momentos de estrés, puede verse sobrecargada y ser incapaz de controlar la variación genética. Esto no es necesariamente negativo, ya que algunas variantes genéticas podrían conferir ventajas a ciertos organismos: fenotipos que ayudan a una población a afrontar el estrés. Estas variantes podrían entonces volverse dominantes en la población mediante la selección natural.
HSP90 no está solo. En los últimos años, se han identificado varios genes más relevantes fuera de la familia HSP. En 2024, Kevin Verstrepen, genetista del Centro de Microbiología VIB-KU Leuven en Bélgica, y sus colaboradores utilizaron una técnica de alto rendimiento para identificar genes de amortiguación en la levadura Saccharomyces cerevisiae 3. Tomaron alrededor de 5000 cepas, cada una con un gen diferente eliminado, y luego usaron luz ultravioleta para inducir más mutaciones al azar. Si el gen eliminado estuviera involucrado en la amortiguación, se esperaría ver más variación en el crecimiento u otras características cuando las células se exponen a la luz UV.
El estudio identificó un pequeño grupo de genes con fuertes efectos de este tipo, todos ellos implicados en el plegamiento de proteínas (similar a HSP90 ) o en la organización de la cromatina, el complejo ADN-proteína que forma los cromosomas. Sin embargo, Verstrepen afirma que la definición de gen amortiguador es objeto de debate: muchos genes, si no la mayoría, interactúan entre sí. «No existe una definición clara de la magnitud de las interacciones genéticas que debe tener un gen para que lo consideremos un gen amortiguador», explica Verstrepen. «Es un umbral un tanto arbitrario».
Amortiguación en la enfermedad
Sin embargo, la HSP90 sigue siendo el referente en este campo. Según Queitsch, esto se debe a su gran sensibilidad al estrés —desempeña un papel fundamental en la conexión entre la biología de un organismo y su entorno— y a que sus proteínas diana tienen funciones cruciales en la configuración de los fenotipos. Si existen problemas con la HSP90, pueden surgir variantes genéticas defectuosas o mutaciones aleatorias que se producen constantemente en nuestras células, especialmente cuando nos exponemos a factores de estrés como la luz ultravioleta, el alcohol y el humo del cigarrillo, con consecuencias potencialmente problemáticas. «Si una persona carece de un gen amortiguador, o tiene un gen amortiguador con menor actividad, puede ser más susceptible a los efectos de mutaciones nuevas, aleatorias o ya presentes», afirma Verstrepen.
Por eso, la función amortiguadora se está convirtiendo en un foco de la investigación biomédica. En 2017, Karras era investigador postdoctoral en el laboratorio de Lindquist cuando el equipo identificó por primera vez la función de dos proteínas amortiguadoras, HSP90 y HSP70, en la salud humana⁴ . (Lindquist fue coautor del artículo, pero había fallecido de cáncer el año anterior). Los investigadores estudiaron la función amortiguadora de las proteínas FANC, que participan en la reparación del ADN dañado. Las mutaciones en los genes que codifican estas proteínas están asociadas con la enfermedad rara anemia de Fanconi, que puede provocar complicaciones del desarrollo, así como una predisposición al cáncer. Karras y sus colegas descubrieron que HSP90 actúa como amortiguador en algunas variantes de uno de estos genes, llamado FANCA (la función de HSP70 es más compleja).
También analizaron los efectos de la alteración de la proteína HSP90 en las células. Al someterlas a temperaturas de 39–40 °C (similares a las que experimenta una persona con fiebre), las células se volvieron más vulnerables al daño del ADN causado por compuestos químicos. Los investigadores determinaron que la reserva de HSP90 se agota debido a las exigencias del estrés térmico, por lo que ya no puede enmascarar las mutaciones del gen FANCA .
Según Karras, una de las implicaciones de este trabajo es que los efectos de ciertas variantes genéticas asociadas a enfermedades podrían depender de factores ambientales como la temperatura, que pueden alterar el grado de amortiguación. Los investigadores aún no han estudiado esta posibilidad.
La proteína HSP90 actúa como amortiguador contra las mutaciones genéticas, ayudando a que las proteínas producidas a partir de genes mutados se plieguen correctamente y neutralizando los efectos de dichas variantes. Crédito: Laguna Design/Science Photo Library
Si el estrés ambiental puede, en efecto, afectar el riesgo de enfermedad derivado de variantes genéticas, complicaría los esfuerzos por estimar dicho riesgo basándose únicamente en el análisis genético. Además, las implicaciones clínicas de una mutación se ven dificultadas por las complejas interacciones con otros genes, lo que dificulta aún más determinar cuánto influye una variante específica en el riesgo de enfermedad de una persona: su "penetrancia".
Aunque la anemia de Fanconi es una enfermedad rara, las mismas consideraciones deberían aplicarse a variantes genéticas más comunes. Karras ha estado investigando los efectos amortiguadores de HSP90 en el gen BRCA1 . Al igual que el gen FANCA , BRCA1 participa en el mantenimiento del genoma, y HSP90 estabiliza las variantes mutantes y les ayuda a desempeñar sus funciones. Esto reduce las probabilidades de desarrollar cáncer a una edad temprana en personas portadoras de estas variantes⁵ . El riesgo de cáncer relacionado con la edad parece depender del grado en que las proteínas BRCA1 se unen a HSP70 y HSP90⁶ . Si se compromete HSP90, se revelan los problemas asociados con esas variantes, aunque aún se desconoce el alcance de este fenómeno en los cánceres asociados a BRCA1 , afirma Karras.
______________
Fuente:
