Reducción del volumen de las vías amigdalinas con alivio de la depresión tras infusiones de ketamina
por Karina Petrova
16 de diciembre de 2025
Ilustración de las regiones cerebrales estudiadas en enfermedades mentales: CCA, amígdala, hipocampo, corteza prefrontal. [NIH]
Los investigadores han identificado un cambio estructural específico en el cerebro que parece estar relacionado con el alivio de los síntomas depresivos tras el tratamiento con ketamina. En un grupo de pacientes con depresión resistente al tratamiento, la reducción del volumen de una subregión específica de la amígdala se relacionó con una disminución de la sensación de infelicidad y malestar. Estos hallazgos se publicaron en la revista Journal of Psychiatric Research .
El trastorno depresivo mayor es una enfermedad generalizada que afecta a millones de personas en todo el mundo. Los tratamientos habituales, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, son eficaces para muchos. Sin embargo, aproximadamente el 30 % de los pacientes no experimenta un alivio adecuado, incluso después de probar varios medicamentos. Esta enfermedad se clasifica como depresión resistente al tratamiento.
La ketamina ha surgido en los últimos años como una potente alternativa para estos casos difíciles de tratar. Es un fármaco anestésico que funciona de forma diferente a los antidepresivos tradicionales. Los ensayos clínicos han demostrado repetidamente que puede proporcionar un alivio rápido de la depresión grave. A pesar de su eficacia comprobada, los mecanismos biológicos precisos por los que la ketamina altera el cerebro para mejorar el estado de ánimo siguen siendo en gran medida desconocidos.
La amígdala es una pequeña estructura almendrada ubicada en lo profundo de los lóbulos temporales del cerebro. Es ampliamente reconocida como el núcleo central para el procesamiento de las emociones, en particular el miedo y los estímulos negativos. En personas con depresión, esta región cerebral suele presentar una actividad excesiva. Los neurocientíficos han sospechado desde hace tiempo que esta hiperactividad contribuye al persistente estado emocional negativo asociado con el trastorno.
Investigaciones previas con resonancia magnética funcional han respaldado esta idea. Diversos estudios han demostrado que la administración de ketamina puede reducir esta actividad excesiva en la amígdala. Sin embargo, la relación entre el tamaño físico, o volumen, de la amígdala y los efectos terapéuticos de la ketamina ha sido menos clara.
Los intentos previos de medir el volumen amigdalar en pacientes con depresión han arrojado resultados inconsistentes. Algunos estudios informaron de contracción, mientras que otros de agrandamiento. Una posible razón de estas discrepancias es que la amígdala no es un objeto único y uniforme. Es un complejo de múltiples núcleos o subcampos distintos. Estos subcampos tienen diferentes estructuras celulares y se conectan a diferentes partes del cerebro.
El equipo de investigación, dirigido por Kengo Yonezawa y Shinichiro Nakajima, del Departamento de Neuropsiquiatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de Keio en Tokio, Japón, planteó la hipótesis de que observar la amígdala en su conjunto podría ocultar cambios importantes que ocurren en sus estructuras internas específicas. Propusieron que los cambios en el volumen de subcampos específicos podrían correlacionarse con la respuesta del paciente a la ketamina.
Para probar esta hipótesis, los investigadores utilizaron datos de un riguroso ensayo clínico. El estudio fue un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Este diseño es el estándar de oro en la investigación médica porque minimiza el sesgo. Los participantes fueron adultos de entre 20 y 59 años que no habían respondido a al menos dos antidepresivos diferentes.
El estudio incluyó a 34 participantes con depresión resistente al tratamiento. Estos individuos fueron asignados aleatoriamente a recibir ketamina intravenosa o un placebo de solución salina. Las infusiones se administraron dos veces por semana durante dos semanas.
Los investigadores utilizaron imágenes por resonancia magnética de alta resolución para escanear el cerebro de los participantes. Las exploraciones se realizaron en dos momentos específicos. La primera se realizó antes del inicio del tratamiento. La segunda, aproximadamente cinco o seis días después de la última infusión.
El equipo empleó un software avanzado llamado FreeSurfer para analizar las imágenes cerebrales. Esta herramienta automatizada les permitió segmentar digitalmente la amígdala en tres subregiones funcionales distintas: los núcleos laterobasales, los núcleos centromediales y los núcleos superficiales.
Los núcleos laterobasales se consideran los principales centros de entrada de la amígdala. Reciben información sensorial de la corteza y otras áreas cerebrales. Los núcleos centromediales actúan como centro de salida, enviando señales al tronco encefálico para desencadenar respuestas conductuales. Los núcleos superficiales están conectados a la corteza olfatoria.
Los síntomas depresivos se midieron mediante la Escala de Depresión de Montgomery-Åsberg. Los investigadores analizaron la puntuación total, pero también la desglosaron en subdominios. Estos subdominios incluían disforia, que abarca la tristeza y los pensamientos pesimistas; retraso mental, que abarca el letargo y la insensibilidad; y síntomas vegetativos, como alteraciones del sueño y el apetito.
El análisis reveló una interacción estadística específica. En el grupo de pacientes que recibieron ketamina, se observó una asociación positiva entre el cambio en el volumen de los núcleos laterobasales derechos y el cambio en las puntuaciones de disforia. En concreto, a medida que disminuía el volumen de esta región cerebral, también disminuían los sentimientos de tristeza e inquietud reportados por los pacientes.
Esta correlación fue exclusiva del grupo de ketamina. Los pacientes del grupo placebo no mostraron esta relación entre la estructura cerebral y la mejoría de los síntomas. Esta distinción sugiere que la observación no es simplemente una característica general de sentirse mejor, sino que implica un efecto neurobiológico específico inducido por el fármaco.
Los investigadores no encontraron asociaciones similares en las demás subzonas de la amígdala. El lado izquierdo de la amígdala tampoco mostró esta correlación específica. La conexión se limitó a los núcleos laterobasales derechos y a la mejoría de los síntomas disfóricos.
Estos hallazgos concuerdan con la teoría de que la amígdala es hiperactiva en la depresión. Los núcleos laterobasales reciben información de la corteza prefrontal. Esta es la parte del cerebro responsable del pensamiento y la regulación de orden superior. En la depresión, la comunicación entre la corteza prefrontal y la amígdala suele estar alterada.
Los autores sugieren que la ketamina podría ayudar a restaurar la función normal de la corteza prefrontal. Esta restauración permite un mejor control descendente de la amígdala. La reducción observada en el volumen podría representar una manifestación física de esta menor hiperactividad. En esencia, a medida que la región se vuelve menos hiperactiva, puede experimentar cambios estructurales sutiles que reflejan un estado más normalizado.
Cabe destacar que el estudio no encontró una diferencia significativa en el cambio de volumen promedio entre el grupo de ketamina y el grupo placebo al considerar a los participantes en su conjunto. El efecto solo fue visible al observar la correlación con la mejoría de los síntomas. Esto significa que la ketamina no solo redujo la amígdala en todos los participantes, sino que la reducción se relacionó con la mejoría de los participantes.
Este estudio presenta varias limitaciones que deben considerarse. El tamaño de la muestra fue relativamente pequeño. Debido a problemas logísticos y a la pérdida de participantes, el análisis final incluyó a once pacientes del grupo de ketamina y quince del grupo placebo. En ocasiones, los tamaños de muestra pequeños pueden dar lugar a resultados no reproducibles en poblaciones más grandes.
Otra limitación es que los participantes continuaron tomando sus antidepresivos habituales durante el ensayo. Si bien esto refleja la práctica clínica real, introduce una variable. En teoría, es posible que la medicación de base influyera de alguna manera en la estructura cerebral.
El estudio también fue exploratorio. Los investigadores examinaron múltiples regiones cerebrales y puntuaciones de síntomas. Si bien utilizaron métodos estadísticos para validar sus hallazgos, se necesitan estudios más amplios para confirmarlos.
Además, el estudio no incluyó un grupo de control sano. Sin sujetos sanos para la comparación, es difícil determinar si el volumen amigdalino de estos pacientes era anormal desde el principio. Tampoco está claro si la reducción del volumen representa un retorno a un tamaño "normal" o un cambio a un nuevo estado.
La duración del estudio fue breve. La segunda resonancia magnética se realizó menos de una semana después del tratamiento final. Se desconoce si estos cambios estructurales persisten en el tiempo. Tampoco está claro si el volumen de la amígdala volvería a su estado anterior si los síntomas depresivos reaparecieran.
A pesar de estas advertencias, la investigación ofrece una nueva perspectiva sobre cómo la ketamina trata la depresión. Va más allá de las ideas generales sobre el "desequilibrio químico" para analizar cambios estructurales específicos en los centros de procesamiento emocional. La identificación de los núcleos laterobasales derechos como región de interés proporciona un objetivo para futuras investigaciones.
Comprender estos marcadores biológicos es esencial para el desarrollo de la medicina personalizada en psiquiatría. Si los médicos logran identificar qué estructuras cerebrales necesitan cambios para la recuperación, podrían predecir qué pacientes responderán a la ketamina. Esto podría evitar que los pacientes se sometan a tratamientos que probablemente no funcionen para su biología específica.
El estudio, " La asociación entre los cambios en el volumen de la amígdala y las mejoras de los síntomas depresivos después de una infusión repetida de ketamina en la depresión resistente al tratamiento: un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo con el siguiente estudio abierto ", fue escrito por Kengo Yonezawa, Shinichiro Nakajima, Nobuaki Hondo, Yohei Ohtani, Kie Nomoto-Takahashi, Taisuke Yatomi, Sota Tomiyama, Nobuhiro. Nagai, Keisuke Kusudo, Koki Takahashi, Shiori Honda, Sotaro Moriyama, Takashige Yamada, Shinsuke Koike, Hiroyuki Uchida y Hideaki Tani.
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