Innovadores tratamientos basados en la reparación del ARN defectuoso de genes mutantes despierta esperanza en pacientes con enfermedades genéticas
by Nelson Hernández
04/11/2024
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La edición genética ha sido un tema sensible en la biotecnología durante la última década, con tecnologías como CRISPR liderando el camino. En especial por el componente ético que encierran estas prácticas médicas. A pesar de los avances logrado, estas técnicas no están exentas de incidentes, incluida la posibilidad de cortes no deseados en el ADN que pueden llevar a mutaciones adicionales. Por eso tiene una importancia especial los tratamientos que se están desarrollando basados en el ARN, que ofrecen una alternativa potencialmente más segura.
El revolucionario método permite corregir ADN defectuoso con ARN, lo que abre nuevas posibilidades para el tratamiento de enfermedades genéticas. Este enfoque, presentado en un estudio publicado en la revista Science, promete ser un paso significativo hacia la corrección de mutaciones genéticas de manera más segura y eficiente.
Tipos de ARN
ARN son las siglas de ácido ribonucleico. Uno de los dos tipos de ácidos nucleicos principales: el ARN y el ADN (ácido desoxirribonucleico). Estructuralmente, se parecen mucho, pero hay diferencias. La principal es que el ADN lleva la información genética y el ARN, la transporta.
Del ARN mensajero (o ARNm) hemos oído hablar mucho en los últimos años. Muchas vacunas contra la covid lo utilizan. El ARNm lleva la información del ADN en el núcleo de la célula hasta el ribosoma, donde se sintetizan las proteínas de la célula fuera del núcleo. El nombre de “mensajero” no puede ser más acertado.
El ARN de transferencia (o ARNt) es una pequeña molécula de ARN cuya función es suministrar al ribosoma los aminoácidos necesarios para que este fabrique proteínas.
ARN ribosómico (o ARNr). Forma parte de los ribosomas y se combina con proteínas para crearlos.
Es una alternativa al editor genético CRISPR y a otras terapias de modificación del ADN. Los ARN editados podrían ser más fáciles de introducir en las células que los tratamientos basados en ADN, y la estrategia también podría ser más segura.
Un enfoque distinto
El estudio explora cómo el ARN puede ser utilizado para corregir errores genéticos sin alterar permanentemente el ADN. A diferencia de las técnicas tradicionales que cortan y modifican el ADN directamente, este método utiliza moléculas de ARN para guiar la corrección genética. El ARN actúa como un intermediario, llevando instrucciones precisas para reparar o reemplazar secuencias defectuosas.
El ARNm (ARN mensajero) es una molécula que lleva instrucciones genéticas desde el ADN en el núcleo de la célula hasta los ribosomas, donde se producen las proteínas. En un tratamiento genético de corrección de ARN, los científicos crean una molécula de ARNm que contiene las instrucciones correctas para producir la proteína necesaria.
Luego se introduce en las células del paciente mediante una inyección o terapia génica. Una vez dentro, el ARNm se dirige a los ribosomas, que leen las instrucciones y producen la proteína correcta. Al producir la proteína correcta, el tratamiento ayuda a corregir la función celular del ADN defectuoso.
La edición de ARNm es menos invasiva y no conlleva el riesgo de alterar incorrectamente los genes de una persona, un cambio que podría ser permanente. Por el contrario, se descomponen rápidamente en el cuerpo, por lo que los resultados de la edición son temporales, lo que facilita la finalización de una terapia y la reducción de los efectos secundarios. Comparable a cualquier medicamento.
/ DC Studio / FreepikHasta ahora modificar el ADN era el objetivo
Las terapias con ARN para corregir errores genéticos es un campo muy poco explorado. Casi todos los estudios hasta ahora están dirigidos a cambiar o reparar directamente el ADN, con todas las implicaciones que esto encierra. Al menos hay una docena de terapias aprobadas para enfermedades genéticas, incluida una que se basa en CRISPR.
Estos tratamientos apuntan a la anemia de células falciformes, un tipo de distrofia muscular y varias otras enfermedades. Se están desarrollando terapias de modificación del ADN para muchas otras enfermedades. Más de 40 ensayos clínicos están probando estrategias basadas únicamente en CRISPR. Menos famosas que el ADN, las ARN se dieron a conocer en el mundo durante la pandemia de COVID-19.
Algunas de las las vacunas desarrolladas para controlar la enfermedad estaban basadas en ARN. Todas las vacunas introducen en el cuerpo una partícula inofensiva de una bacteria o virus en particular, que causa una respuesta inmunitaria. La mayoría de las vacunas contienen bacterias o virus debilitados o muertos.
Sin embargo, las vacunas ARNm creadas contra la COVID-19 funcionaban introduciendo un fragmento de ARNm que corresponde a la proteína viral, en general un pequeño fragmento de una proteína que se encuentra en la membrana externa del virus. Las células producen la proteína viral. Como parte de una respuesta inmunitaria normal, el sistema inmunitario reconoce que la proteína es extraña y produce proteínas especializadas llamadas anticuerpos.
Los anticuerpos ayudan a proteger el cuerpo de infecciones al reconocer virus individuales u otros patógenos, aferrándose a ellos y marcando los patógenos para su destrucción. El beneficio de este tipo de vacunas fue que las personas que la recibieron no se expusieron al virus ni tampoco pudieron infectarse por la vacuna.
Largo camino
/ DC Studio / FreepikLa edición genética ha recorrido un largo camino desde sus inicios, y entender este recorrido es esencial para apreciar el significado del nuevo enfoque basado en corregir ARN. En las décadas de 1970 y 1980, las primeras técnicas de manipulación genética, como la recombinación homóloga, sentaron las bases para lo que vendría después. Aunque innovadoras, eran lentas y a menudo imprecisas, lo que limitaba su aplicación práctica.
El verdadero avance llegó con la introducción de CRISPR, que permitió a los científicos editar genes con una precisión sin precedentes. Esta tecnología ha sido utilizada para corregir mutaciones en modelos animales y ha comenzado a ser probada en humanos para tratar enfermedades como la anemia falciforme.
En el caso del ARN ya desde mediados de los años noventa, los científicos habían sugerido por primera vez aprovechar los mecanismos de modificación para combatir enfermedades genéticas, aunque todo quedó en mera teoría porque carecían de las herramientas para hacerlo.
Ahora, después de décadas de avances en tecnologías genéticas y en otras terapias basadas en el ARN, como los ARN pequeños de interferencia (siRNA) y los ARN antisentido que reducen la producción de proteínas dañinas, la edición del ARN tiene todo a su favor para desarrollarse. El nuevo enfoque de reemplazo de ADN con ARN se presenta como una evolución natural en este contexto. Al utilizar ARN como intermediario, los científicos esperan evitar algunos de los problemas asociados con CRISPR y brindar una alternativa más segura y potencialmente más efectiva.
Implicaciones éticas
Con cada avance en la edición genética, surgen nuevas consideraciones éticas. El uso de ARN para corregir mutaciones genéticas plantea preguntas sobre la seguridad a largo plazo y los posibles efectos no deseados. Aunque el método promete mayor seguridad que las técnicas actuales, la posibilidad de efectos secundarios imprevistos existe. Los bioeticistas están comenzando a explorar estas cuestiones, subrayando la importancia de un enfoque cauteloso y bien regulado.
Además, la accesibilidad de esta tecnología es una preocupación ética significativa. Si bien el potencial para tratar enfermedades genéticas es enorme, existe el riesgo de que solo esté disponible para aquellos que puedan permitírselo. Los expertos en ética médica están abogando por políticas que garanticen que los beneficios de esta tecnología estén disponibles para todos, independientemente de su situación económica.
El uso de esta tecnología en la edición de la línea germinal humana plantea cuestiones éticas aún más complejas. La posibilidad de realizar cambios hereditarios en el ADN humano ha sido un tema de debate durante años. Aunque el enfoque basado en ARN podría ofrecer una forma más segura de realizar tales ediciones, la comunidad científica y el público en general deben participar en un diálogo abierto sobre las implicaciones de alterar permanentemente el genoma humano.
Aplicaciones potenciales
/ chamithamalkagraphics / FreepikCorregir el ARN no sustituye los procedimientos con CRISPR, sino son otra arma contra las enfermedades genéticas. Un paso adelante en la tecnología de corrección genética, que refleja la continua evolución del campo del ARNm hacia métodos más sofisticados y precisos.
Los investigadores siguen trabajando para perfeccionar la tecnología en múltiples frentes: aumentar su eficiencia y precisión, mejorar las formas de administrar las moléculas necesarias y reducir los efectos secundarios.
Las implicaciones de esta técnica son vastas. Podría aplicarse en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades genéticas, desde trastornos sanguíneos hasta enfermedades neurológicas. Además, su capacidad para realizar correcciones temporales tiene utilidad en situaciones donde se requiere una intervención genética controlada y reversible.
Sin embargo, como con cualquier innovación científica, existen obstáculos que deben superarse antes de que terapias basadas en esta técnica pueda ser ampliamente adoptada. La estabilidad es un área que requiere más investigación.
A diferencia del ADN, el ARN es una molécula más frágil y susceptible a la degradación, lo que complica su uso en aplicaciones terapéuticas. Los investigadores están trabajando en desarrollar métodos para estabilizarlo y prolongar su vida útil en el organismo. Además, se necesitarán ensayos clínicos exhaustivos para garantizar la seguridad y eficacia de este enfoque en humanos.
Los investigadores temen que la baja eficiencia de los métodos de edición de ARN frene los tratamientos. Pero los editores de ADN como CRISPR eran igualmente ineficientes en sus inicios. E incluso un tratamiento que repare solo una pequeña fracción de ARNm aún puede beneficiar a los pacientes.
Problemas técnicos
Otro inconveniente es la entrega eficiente a las células objetivo. Para la efectividad de la corrección genética, el ARN debe ser transportado de manera segura y precisa a las células afectadas. Esto requiere el desarrollo de sistemas de entrega avanzados, como nanopartículas o vectores virales, que puedan proteger el ARN y facilitar su entrada en las células. La optimización de estos sistemas es la meta que se debe alcanzar para el éxito de la técnica.
La especificidad del ARN para dirigirse a las secuencias genéticas correctas es un área que genera preocupación. Aunque el ARN es diseñado para reconocer secuencias específicas, existe el riesgo de que se una a secuencias similares, lo que podría llevar a efectos fuera del objetivo. Para minimizar estos riesgos, se avanza en técnicas de diseño y modelado molecular.
A pesar de estos desafíos, el entusiasmo en la comunidad científica es palpable. Este avance podría marcar el comienzo de una nueva era en la edición genética, donde las terapias son más precisas, seguras y adaptables a las necesidades individuales de los pacientes.
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