¿POR QUÉ ALGUNAS CÉLULAS CANCEROSAS SOBREVIVEN A LAS TERAPIAS CONTRA EL CÁNCER?

Robert Smith

17 agosto 2024,

El cuerpo humano es un ecosistema que contiene no solo células eucariotas (a veces llamadas simplemente células humanas), sino también bacterias y arqueas (células procariotas), así como virus, hongos, levaduras y protozoos1-2. De hecho, las bacterias de nuestro intestino contienen muchos más genes codificadores de proteínas (millones) que las células "humanas", que tienen poco más de 20 mil genes codificadores de proteínas, localizados en dos pares de 23 cromosomas. El microbioma intestinal se extiende desde el esófago hasta el intestino delgado. Estas bacterias entéricas interactúan con los sistemas nerviosos central, autónomo y periférico como parte del eje microbiota-intestino-cerebro. Además, también hay neuronas en el intestino o sistema entérico. Es lo que se denomina sistema nervioso entérico (SNE).

El SNE es una rama independiente del sistema nervioso autónomo. El SNE existe a lo largo de todo el tracto gastrointestinal (TGI). El TGI está densamente inervado por una red de 200 a 600 millones de neuronas. Estas neuronas inervan todas las regiones del TGI. El SNE influye en la fisiología y la función del TGI, al tiempo que se comunica con el sistema nervioso central (SNC) a través de las vías parasimpática y simpática vagal. A veces se denomina al SNE nuestro segundo cerebro porque contiene muchos tipos de neuronas y células gliales que están conectadas en circuitos complejos, similares al cerebro de nuestro cráneo. El SNP regula muchos sistemas del intestino al tiempo que coordina las funciones digestivas y de defensa del intestino. Los defectos en su desarrollo en el útero y/o los daños posteriores al nacimiento pueden provocar vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad de Hirschsprung, retraso del crecimiento y muerte prematura. Al mismo tiempo, el SNE produce nuevas neuronas en la vida postnatal y adulta, lo que afecta a nuestra salud y comportamiento a lo largo de toda la vida.

Muchas de las neuronas entéricas transmiten información sensorial del intestino al SNC. Las células gliales entéricas también son importantes en el SNE. Al igual que las células gliales del SNC, al principio se pensaba que las células gliales entéricas tenían funciones puramente de apoyo, pero ahora se sabe que participan activamente en el SNE. Conectan los nervios entéricos, las células enteroendocrinas, las células inmunitarias y las células epiteliales. Las células gliales entéricas también conectan los sistemas nervioso e inmunitario y desempeñan un papel importante en los trastornos gastrointestinales.

Las interacciones se producen en ambas direcciones en una red de comunicación bidireccional que conecta el SNE con el SNC y el resto del sistema nervioso neuroendocrino. Esta red conecta los centros emocionales y cognitivos del cerebro con las funciones intestinales a través de los sistemas neural, endocrino e inmunitario. Nuestro microbioma intestinal afecta a nuestro comportamiento, salud, inteligencia y emociones. La composición de las bacterias de nuestro intestino no está programada. Depende de lo que comen nuestras madres cuando estamos en el útero y de lo que comemos después de nacer, así como de nuestra exposición a los antibióticos. Nuestra inteligencia y comportamiento están sujetos a cambios mediante la formación, la educación, la exposición a toxinas ambientales e incluso nuestra dieta (que afecta a nuestro microbioma intestinal).

La disbiosis en el eje microbiota intestino-cerebro desempeña un papel importante en el comportamiento social aberrante, así como en la etiología de diversas enfermedades neurodegenerativas, como la ansiedad, la depresión, el autismo y la enfermedad de Parkinson. Las enfermedades neurodegenerativas pueden afectar sin duda a la inteligencia y las emociones de una persona, que no están programadas por nuestros genes humanos. El microbioma intestinal y el SNE también desempeñan papeles importantes en el mantenimiento de la homeostasis y la producción de energía, además de influir en la obesidad. En consecuencia, el SNE es también un factor importante en la diabetes, las enfermedades inflamatorias, el cáncer colorrectal, la enfermedad renal crónica, la aterosclerosis y las cardiopatías. La microbiota intestinal humana también produce melatonina, que ayuda al intestino a tener ritmicidad circadiana (el ciclo de 24 horas que afecta al sueño y a muchos procesos fisiológicos).

La microbiota intestinal y el SNE pueden considerarse un órgano enteroendocrino que tiene muchas más células y ADN codificante de proteínas que el resto del cuerpo humano. El intestino es un importante centro de la red de comunicación del cuerpo humano. Contiene la mayor concentración de células inmunitarias del cuerpo. Se trata de una red formada por entre 200 y 600 millones de neuronas y billones de virus, bacterias, archaea y eukarya que componen la microbiota intestinal humana. El microbioma intestinal ayuda a regular la función intestinal e interactúa con el resto del organismo para mantener una buena salud. La microbiota intestinal es como un conducto de comunicación entre las redes inmunitaria y neuroendocrina. En otras palabras, la microbiota produce y segrega hormonas, responde a las hormonas segregadas por las células eucariotas humanas y regula su expresión.

Muchas de las vías biosintéticas que producen hormonas neuroendocrinas se encuentran en las bacterias y también en las células eucariotas humanas. Por lo tanto, la microbiota intestinal produce y responde a las neurohormonas que se secretan en respuesta a la entrada neuronal. La microbiota puede modular el comportamiento a través de neurohormonas como la serotonina, la dopamina y la norepinefrina. Al mismo tiempo, estas neurohormonas pueden alterar el crecimiento, la motilidad, la formación de biopelículas y/o la virulencia de las bacterias. La serotonina puede ser un neurotransmisor importante en el cerebro, pero el 90% se localiza en los intestinos. Es una molécula de señalización clave tanto en el intestino como en el cerebro. Además, la microbiota humana, las hormonas y las células eucariotas trabajan conjuntamente para ayudar a mantener un sistema inmunitario sano.

La dieta, el ejercicio, el estado de ánimo, la salud general, el estrés y el sexo pueden alterar las concentraciones de hormonas que pueden afectar al microbioma intestinal. También ocurre lo contrario. Una microbiota intestinal sana puede ayudar a mantener la calma porque las bacterias afectan a las concentraciones de hormonas del estrés (corticosterona y hormona adrenocorticotrópica). Por otro lado, la disbiosis en el microbioma intestinal puede contribuir a las enfermedades autoinmunes, incluida la diabetes de tipo 1. Esta forma de comunicación entre reinos se ha denominado endocrinología microbiana. Por ejemplo, la excreción de neurohormonas mediada por el estrés puede alterar la expresión de genes en bacterias patógenas del intestino. Las hormonas y los neurotransmisores afectan a muchos aspectos del comportamiento, que no está simplemente ligado al cerebro en el cráneo de una persona. Nuestra salud y comportamiento también dependen en parte del microbioma intestinal, nuestro segundo cerebro. En consecuencia, nuestro comportamiento y nuestras capacidades mentales están influidos por nuestro estilo de vida, nuestra dieta y nuestra exposición a los antibióticos. No están programados por los genes que heredamos en el momento de la concepción.

Sin embargo, cuando muchos autores escriben sobre el número de tipos diferentes de células humanas, se refieren a las células eucariotas humanas3-4. En 2023, el número de tipos de células humanas en adultos y niños se estimaba en algo más de 400, pero al menos una fuente ha calculado que existen alrededor de 1.200 grupos celulares5. También se ha calculado que hay un total de unos 36 billones de células en un hombre de 70 kg, 28 billones en una mujer de 60 kg y 17 billones en un niño de 10 años que pese 32 kg.

Existe incluso un atlas de células humanas, que es un esfuerzo internacional por construir un atlas de referencia exhaustivo de las células de todos los órganos, tejidos y sistemas del cuerpo humano6. Hasta hace poco, los tipos de células se identificaban por su morfología y otros factores. Para analizar estos grupos era necesario obtener muchas células. Esto obligaba a los investigadores a medir las propiedades medias de estas células. Se determinaron las actividades y cantidades medias de muchas proteínas. Esto se basaba, en parte, en el dogma central de la biología molecular: el ADN codifica el ARN (RNA en inglés), que a su vez codifica las proteínas, que realizan el trabajo importante en las células. En otras palabras, la información fluye del ADN al ARN y de este a las proteínas. Se creía que el ADN era el modelo de la vida.

Sin embargo, hace muchas décadas que nos dimos cuenta de que el dogma central es erróneo. Hay una enorme capa de control que se encuentra por encima de la genética. Se llama epigenética. En otras palabras, nuestras células deben ser capaces de responder adecuadamente a las necesidades siempre cambiantes del organismo en su interacción con el entorno. Los genes deben activarse y desactivarse en los momentos adecuados desde la concepción, pasando por la gestación, el desarrollo y todos los ciclos vitales. Por ello, la transcripción de los genes en ARN está controlada por modificaciones epigenéticas. Pueden añadirse al ADN y a las proteínas elementos como azúcares, lípidos, fosfatos y grupos metilo y acetilo para controlar la transcripción. Además, las modificaciones epigenéticas pueden controlar la traducción del ARN mensajero en proteínas.

Existen muchos otros tipos de ARN, como el microARN (miARN), que ayuda a regular la traducción. Aun así, hasta hace poco solo se podía medir la media de los tipos y cantidades de cambios epigenéticos. Los avances tecnológicos han permitido a los científicos observar de cerca las células individuales. Podemos cuantificar la cantidad y los tipos de moléculas de ARN y proteínas que produce una célula individual. Además, podemos utilizar métodos de detección muy sensibles que nos permiten cuantificar muchas más proteínas y moléculas de ARN, incluidas las que están presentes en bajas concentraciones. Muchas de las proteínas y ARN clave que controlan el metabolismo están presentes en bajas concentraciones. Por ello, las nuevas tecnologías nos permiten ver más e identificar pequeñas diferencias. Una de estas técnicas es la cromatografía líquida unicelular acoplada a espectrometría de masas (cuLC-EM, scLC-MS en inglés)7-9.

En otras palabras, se recoge una sola célula y se procesa para producir una solución acuosa que contenga proteínas y ARN. La solución acuosa se inyecta en una columna rellena de material que permite separar los distintos tipos de proteínas y ARN. A medida que cada péptido, proteína y molécula de ARN se lava de la columna, entra en un espectrómetro de masas, que mide sus masas y abundancia relativa. Esto permite al analista medir las proteínas (el proteoma), así como el ARN que se transcribe a partir del DNA (el transcriptoma). Esto incluye la capacidad de distinguir entre las distintas formas de una proteína (como el amiloide y la tau en el cerebro), incluidos los agregados proteicos formados por proteínas mal plegadas, como el β-amiloide, que forma placas en el cerebro de los enfermos de alzheimer.

Los agregados de proteínas pueden hacer que las células envejezcan y se vuelvan senescentes. Para evitarlo, las células jóvenes y sanas utilizan una clase de proteínas denominadas chaperonas moleculares. Estas proteínas preservan o alteran la conformación tridimensional de las proteínas que funcionan correctamente. Una de ellas, la ciclofilina A, interactúa con las proteínas intrínsecamente desordenadas mientras se están produciendo y garantiza que mantengan las conformaciones adecuadas y se mantengan en niveles suficientes para una salud adecuada. Esto es especialmente importante para las células madre hematopoyéticas (CMH), que necesitan sobrevivir durante mucho tiempo. Las CMH forman las células sanguíneas. Producen células progenitoras que se dividen rápidamente y que, a su vez, producen cientos de miles de millones de células. Así se satisface la demanda diaria de glóbulos rojos (que transportan oxígeno), así como de glóbulos blancos (que combaten infecciones y enfermedades) y plaquetas que forman coágulos sanguíneos.

Así, se utilizó scuLC-MS para analizar células cerebrales humanas y producir mapas celulares más detallados que antes10-11. Puede detectar y cuantificar miles de proteínas, proteoformas y modificaciones postraduccionales en células individuales. Un consorcio de investigadores ha identificado más de 3 mil tipos distintos de células cerebrales. Esto forma parte de un esfuerzo continuo por comprender el cerebro humano y su naturaleza. Fue reunido y está financiado por la Iniciativa BRAIN (Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies®) de los institutos nacionales de salud. Científicos de todo el mundo han estudiado la composición celular del cerebro humano y el de otros primates. Han estudiado la organización detallada del cerebro humano con un nivel de detalle sin precedentes.

Los cerebros de los mamíferos tienen miles de millones de neuronas y células gliales que muestran comportamientos muy complejos. Estas células están organizadas en varias regiones funcionales importantes con distintos orígenes evolutivos. Cada zona del cerebro contiene un complemento específico de tipos celulares, incluidas neuronas y células gliales. El tronco encefálico tiene un conjunto muy diverso de neuronas que pueden sustentar comportamientos innatos.

Analizaron la variabilidad de los tipos de células cerebrales entre las personas. Descubrieron que todos tenemos los mismos tipos de células cerebrales, pero sus proporciones varían sustancialmente de una persona a otra. También compararon los tipos de células cerebrales humanas con las de chimpancés y gorilas (nuestros parientes más cercanos). Descubrieron que compartimos la misma arquitectura básica de tipos de células cerebrales con nuestros primos evolutivos más cercanos. Sin embargo, hay cambios en los genes utilizados por estos tipos celulares conservados. Es importante destacar que muchos genes implicados en las conexiones entre neuronas y la formación de circuitos en el cerebro son diferentes en los humanos y en estos primates. También compararon las células que se encuentran en distintas regiones de la corteza cerebral, que controla muchas de nuestras funciones cognitivas más avanzadas. Exploraron las propiedades de las neuronas inhibitorias del neocórtex humano, incluidas sus propiedades eléctricas y sus complejas formas tridimensionales, así como los genes que se transcriben.

La información obtenida nos ayuda a comprender no solo cómo funcionan los cerebros sanos, sino también a descubrir las causas de las enfermedades y trastornos neurodegenerativos. En última instancia, esto podría conducir a mejores tratamientos e incluso curas. La próxima fase de la investigación creará atlas mucho más completos de cerebros humanos y de otros primates a través de la Red de Atlas Celulares de la Iniciativa BRAIN, o BICAN.

Mientras tanto, otros científicos han examinado recientemente la parte del cerebro denominada núcleo caudal del tracto solitario (NcTS)12-13. Es una parte de la región del tronco encefálico que ayuda al cerebro a comunicarse con el resto del cuerpo. El NcTS es el principal objetivo del nervio vago, que conecta el cerebro de nuestra cabeza con el cerebro de nuestro intestino (el sistema nervioso entérico). Se identificaron grupos específicos de neuronas en el NcTS y el nervio vago que ayudan a detectar y controlar la inflamación. El NcTS actúa como termostato del sistema inmunitario, ayudando a mantener una respuesta equilibrada a la inflamación. Los investigadores descubrieron neuronas específicas en el nervio vago y el NcTS que detectan y controlan la inflamación. Estas neuronas responden a distintas señales inmunológicas, incluidas las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias.

Esto podría revolucionar la forma de tratar diversas enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario. Enfermedades como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y la enfermedad inflamatoria intestinal, que actualmente se tratan pero no se curan, podrían beneficiarse de terapias dirigidas al control cerebral de la inflamación. Este descubrimiento también podría conducir a nuevos tratamientos para afecciones inflamatorias agudas, como las reacciones inmunológicas graves que se observan en algunas infecciones víricas, incluida la COVID-19. La posibilidad de modular el sistema inmunitario a través del cerebro abre un nuevo campo de posibilidades en el tratamiento médico, ofreciendo la esperanza de una mejor gestión y quizás incluso la cura de enfermedades inflamatorias crónicas y agudas.

El análisis de una sola célula también puede aportar información importante sobre el sistema inmunitario, que debe mantenerse en equilibrio para gozar de buena salud. Se necesita cierta actividad para combatir infecciones y curar heridas. Sin embargo, un sistema inmunitario hiperactivo puede causar enfermedades autoinmunes como el síndrome del intestino irritable (SII). Por ello, los investigadores utilizaron la secuenciación unicelular del ARN para estudiar los efectos de la interleucina-23 (IL-23) en distintos tipos de células inmunitarias del intestino sano. La IL-23 interactúa con las células linfoides innatas del grupo 3 (ILC3), una familia de células inmunitarias que constituyen la primera línea de defensa en tejidos mucosos como el intestino y los pulmones. En respuesta, las ILC3 aumentan las actividades biológicas de la microbiota intestinal beneficiosa y de la proteína número 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). Se trata de un factor regulador que impide que el sistema inmunitario ataque al organismo. Esta interacción equilibra de forma crítica los efectos proinflamatorios de la IL-23 para mantener la salud intestinal, pero está alterada en el SII. Por lo tanto, las ILC3 son un vínculo clave entre los efectos proinflamatorios de la IL-23 en el intestino. Se espera que nuevas investigaciones sobre esta vía nos ayuden a combatir el cáncer y aliviar un grave efecto secundario de la inmunoterapia contra el cáncer.

Nuestro sistema inmunitario también es muy importante en el envejecimiento. Un equilibrio adecuado puede ralentizar el envejecimiento biológico. Un sistema inmunitario desequilibrado puede acelerar el envejecimiento. Lo hacen a través de cambios epigenéticos que pueden utilizarse para estimar la edad biológica. Un estudio reciente describe la relación entre los perfiles de las células inmunitarias y las estimaciones de la edad biológica basadas en relojes epigenéticos. Calcularon un nivel de aceleración epigenética intrínseca de la edad que permitía comprender mejor el proceso de envejecimiento a nivel celular. Esto mejoró nuestra comprensión de los relojes epigenéticos al mostrar cómo diversos subconjuntos de células inmunitarias contribuyen al envejecimiento epigenético.

Sin embargo, el epigenoma es al menos tan importante como el genoma (el DNA de nuestros 23 pares de cromosomas humanos). Existen muchos tipos de “-ómica”, como la epigenómica, la transcriptómica, la proteómica, la lipidómica, la metabolómica y la glicómica, así como la exposómica. Se trata de la recopilación de todas las modificaciones epigenéticas, productos de transcripción, proteínas, lípidos, metabolitos y glicanos (carbohidratos) de una célula u organismo, así como los efectos de la exposición a sustancias químicas ambientales.

Las tecnologías multiómicas unicelulares revolucionan la investigación oncológica14. Ahora es posible descubrir la heterogeneidad dentro de los tumores y comprender las características moleculares únicas de las distintas poblaciones celulares. Podemos identificar subpoblaciones raras de células que influyen en el crecimiento tumoral, la metástasis y la resistencia a la terapia. También estamos aprendiendo más sobre la respuesta inmunitaria a diversas terapias. Esto incluye el bloqueo de puntos de control inmunitarios, la quimioterapia y la terapia celular. También estamos aprendiendo mucho más sobre el microentorno tumoral y su impacto en el pronóstico del paciente y la respuesta al tratamiento. Este enfoque interdisciplinar pretende describir la intrincada interacción entre genómica, epigenómica y otras “-ómicas”.

Por ejemplo, recientemente se ha elaborado un atlas de los estados y la plasticidad de las células epiteliales en el adenocarcinoma de pulmón15. Nos ayuda a comprender los procesos celulares implicados en el adenocarcinoma de pulmón en fase inicial (API). Estudiaron 246.102 células epiteliales individuales de 16 API en estadio temprano y 47 muestras de pulmón normal correspondientes. Se demostró que las células epiteliales que presentaban una mutación crítica en un gen denominado KRAS eran precursoras de células cancerosas en los pulmones. Esto aportó nuevos conocimientos sobre los estados de las células epiteliales en el origen del desarrollo de las API. Algunos de estos estados podrían ser objetivos potenciales para prevenir o curar el API.

En otro estudio, se analizó la heterogeneidad de las células de cáncer de páncreas mediante análisis de ARN unicelular y transcriptómica espacial16. El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es un tipo de cáncer muy letal. Presenta un paisaje genético heterogéneo y un microambiente tumoral inmunosupresor. Los investigadores analizaron los tipos de células malignas y huésped. Aprendieron más sobre la heterogeneidad y plasticidad del PDAC durante la terapia.

Así pues, seguiremos estudiando los distintos tipos de células del cuerpo humano. Esto incluye las células bacterianas de nuestros intestinos, las células eucariotas humanas sanas y la gran diversidad de células cancerosas.

1 Smith, R.E. La fibra alimentaria, el microbioma intestinal y la salud. Existe un vínculo innegable entre el cerebro, el intestino y el sistema inmunitario. Meer, 20 Diciembre, 2023. La fibra alimentaria, el microbioma intestinal y la salud.

2 Smith, R.E. Our second brain. The enteric nervous system and gut microbiome. Meer, 24 julio, 2019. Our Second Brain|Meer.

3 Murugesu, J.A. We now know how many cells there are in the human body, New Scientist, 2023. How many cells there are in the human body?

4 Mostafa, H.K.K. Different cells of the human body: Categories and morphological characters. Journal of Microscopy and Ultrastructure. Journal of Microscopy and Ultrastructure. Vol. 10.2, p. 40-46, 2022. Different cells of the human body.

5 Hatton, I.A., et al. The human cell count and size distribution. Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 120.39, e2303077120, 2023. PNAS. The human cell count and size distribution.

6 Human Cell Atlas, 2024. Human Cell Atlas.

7 Single cell proteomics. ThermoFisher Scientific - US. Single cell proteomics.

8 Ye, X. et al. "Combination of automated sample preparation and micro-flow LC–MS for high-throughput plasma proteomics". Clinical Proteomics, vol. 20.1, p. 3, 2023. A High-Sensitivity Low-Nanoflow LC-MS Configuration for High-Throughput Sample-Limited Proteomics.

9 Zheng, R. et al. "A high-sensitivity low-nanoflow LC-MS configuration for high-throughput sample-limited proteomics". Analytical Chemistry, vol. 95.51, p. 18673-18678, 2023. A High-Sensitivity Low-Nanoflow LC-MS Configuration for High-Throughput Sample-Limited Proteomics.

10 Tompa, R. What makes us human? Detailed cellular maps of the entire human brain reveal clues. Allen Institute, 2023. What makes us human?

11 Siletti, K. et al. "Transcriptomic diversity of cell types across the adult human brain". Science, vol. 382.6667, article eadd7046, 2023. Transcriptomic diversity of cell types.

12 Jin, H. et al. "A body–brain circuit that regulates body inflammatory esponses". Nature, 1-3, 2024. A body–brain circuit.

13 Zhang, Z. et al. "Deciphering the role of immune cell composition in epigenetic age acceleration: Insights from cell‐type deconvolution applied to human blood epigenetic clocks". Aging Cell, vol. 23.3, article e14071, 2024. Wiley Online Library. Deciphering the role of immune cell.

14 Liang, A. et al. "Advancements and applications of single-cell multi-omics techniques in cancer research: Unveiling heterogeneity and paving the way for precision therapeutics". Biochemistry and Biophysics Reports, 37, 101589, 2024. ScienceDirect. Advancements and applications.

15 Han, G. et al. "An atlas of epithelial cell states and plasticity in lung adenocarcinoma". Nature, p. 1-8, 2024. An atlas of epithelial cell.

16 Bärthel, Stefanie, et al. "Single-cell profiling to explore pancreatic cancer heterogeneity, plasticity and response to therapy". Nature Cancer, vol. 4.4, p. 454-467, 2023. Single-cell profiling.

Robert Smith

Robert E. Smith es profesor asistente adjunto en la Universidad de Park. Recibió su Ph.D. en química en 1979 de la Universidad de Missouri-Kansas City. Está interesado en el pensamiento sistémico y la Gestión de la Calidad Total (TQM) en medicina y desarrollo de nuevos fármacos.