Hemos descubierto que los niveles de klotho en los plexos coroideos caen con la edad.
Klotho, la proteína que protege al cerebro del envejecimiento
Una nueva investigación descubre que la caída en los niveles de esta enzima en el encéfalo se relaciona con el deterioro cognitivo en edades avanzadas.
Francisco Jódar
¿Qué es klotho? Una enzima que nos ayuda a ser más longevos y que protege al organismo de ciertos males asociados al paso de los años. Los científicos saben desde hace tiempo que tenerla en abundancia aumenta las probabilidades de llevar una vida más larga y saludable, y ahora han descubierto que esa relación causa-efecto también se produce en el cerebro.
En el encéfalo, klotho se acumula en unas estructuras vasculares llamadas plexos coroideos, agrupaciones de células encargadas de formar el líquido cerebroespinal que constituye una barrera protectora entre el sistema nervioso central y la sangre.
Ahora, un equipo de científicos de los Institutos Gladstone (Estados Unidos) dirigido por el neurólogo Lennart Mucke ha investigado por qué klotho se acumula en los plexos coroideos y no en otros lugares del cerebro, y ha descubierto que esta proteína reduce los niveles de inflamación cerebral, una de las causas del deterioro cognitivo aparejado a la vejez. Su trabajo acaba de publicarse en la revista científica PNAS.
Moléculas guardianas
Mucke explica que “en pruebas con ratones hemos descubierto que los niveles de klotho en los plexos coroideos caen con la edad. Cuando provocamos ese descenso en un experimento, comprobamos que aumenta la inflamación cerebral”.
El neurólogo y su equipo investigaron de qué forma afecta este fenómeno a otras regiones del encéfalo y descubrieron que la barrera entre este y el sistema inmune se debilita cuando hay poco klotho, tanto que deja penetrar en el cerebro a las células implicadas en la respuesta inmunitaria y a moléculas inflamatorias, elementos que inducen cambios cerebrales que causan un deterioro de las funciones cognitivas. De aquí se deduce que en quienes poseen poco klotho, las infecciones pueden acarrear un mal funcionamiento cerebral.
Así lo piensa Lennart Mucke, que además de investigar es profesor de Neurología y Neurociencia en la Universidad de California en San Francisco: “Los cambios moleculares observados en nuestro estudio sugieren que el descenso en los niveles de klotho en los plexos coroideos contribuye al deterioro cognitivo de los ancianos, y lo hace a través de la inflamación cerebral. Nuestro hallazgo puede contribuir a explicar por qué empeoran las funciones intelectuales de muchas personas mayores hospitalizadas por infecciones como la neumonía y las de orina. Esta complicación tiende a ser más evidente y grave en los enfermos de alzhéimer, una dolencia en la que la inflamación parece ser un desencadenante clave”.
Tras demostrar que la disminución de klotho en los plexos coroideos conduce a la inflamación cerebral, Mucke y su gente planean nuevos experimentos para comprobar si aumentar la cantidad de esta enzima reduce la disminución de facultades intelectuales vinculada al envejecimiento.
Fuente: https://www.muyinteresante.es/ciencia/articulo/klotho-la-proteina-que-protege-del-envejecimiento-al-cerebro-671542186732
Se descubre la estructura de la hormona antienvejecimiento
Estos datos estructurales allanan el camino para el diseño de nuevos agentes
El Médico Interactivo
Un nuevo estudio revela la estructura molecular de una proteína llamada alfaKlotho, y cómo ayuda a transmitir una señal hormonal que retrasa el envejecimiento. Dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York (NYU), en Estados Unidos, y publicado en la edición digital de la revista ‘Nature’, el análisis refuta 20 años de conjeturas de que alfaKlotho es una importante hormona antienvejecimiento.
Los resultados atribuyen esta función al factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) y explican cómo alfaKlotho simplemente ayuda a FGF23 a mediar en su acción antienvejecimiento.
Los estudios que datan de 1997 habían demostrado que los modelos experimentales genéticamente manipulados que carecían de alfaKlotho o FGF23 sufrían de envejecimiento prematuro, incluida la enfermedad cardiovascular de aparición temprana, el cáncer y el deterioro cognitivo. Al proporcionar una primera mirada a la estructura del grupo de proteínas asociado que incluye FGF23, su proteína receptora (FGFR) y alfaKlotho, el estudio actual anula el dogma de que alfaKlotho actúa por sí misma como un factor de longevidad.
“Al mostrar que todas las formas en que se suponía que alfaKlotho protegía los órganos provienen en cambio de su capacidad para ayudar a la señal de FGF23, hemos arrojado nueva luz sobre la causa subyacente del envejecimiento –dice el principal experto del estudio, Moosa Mohammadi, profesor del Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular de ‘NYU Langone Health’–. Nuestros nuevos datos estructurales también allanan el camino para el diseño de nuevos agentes que pueden alentar o bloquear la señalización de FGF23-alfaKlotho según sea necesario”.
Para determinar la estructura atómica del grupo de proteínas de señalización FGF23, Mohammadi y sus colegas utilizaron cristalografía de rayos X. El equipo primero persuadió a la hormona FGF23, junto con su proteína receptora (FGFR) y alfaKlotho, a sedimentar una solución y formar montones de cristales repetitivos y ordenados. Luego, expusieron los cristales a los rayos X y usaron los patrones reflejados para calcular la estructura atómica de las proteínas.
El nuevo estudio proporciona la primera evidencia de cómo FGF23 puede solo señalar a las células formando un complejo con alfaKlotho, su receptor y otro asociado en heparán sulfato. Fabricada por células óseas, se sabe que la hormona FGF23 viaja a través del torrente sanguíneo a las células de otros órganos, donde transmite su mensaje atracando y activando su receptor. La estructura compleja recientemente resuelta revela cómo alfaKlotho une el FGF23 a su receptor con suficiente tenacidad para activarlo.
Más información sobre los efectos de la enfermedad renal
El estudio también arroja nueva luz sobre cómo la enfermedad renal conduce a un engrosamiento anormal del tejido muscular o hipertrofia. La hipertrofia cardiaca es la causa principal de muerte en personas con túbulos renales dañados, causada (por ejemplo) por presión arterial alta y diabetes. Cuando los túbulos renales dañados ya no pueden eliminar adecuadamente el fosfato en la orina, FGF23 aumenta en un esfuerzo por mantener el fosfato sanguíneo bajo control, en parte controlando los niveles de vitamina D. Una hipótesis predominante ha sido que niveles muy altos de FGF23 causan hipertrofia en el corazón, pero la teoría sigue siendo controvertida porque el tejido del corazón no tiene alfaKlotho.
Estudios anteriores habían demostrado que la forma más conocida de alfaKlotho es inmóvil, que se une a las membranas superficiales de las células de los túbulos renales, la glándula paratiroides y ciertas regiones del cerebro. Luego, los investigadores descubrieron que una parte de la proteína alfaKlotho que sobresale de las superficies celulares, el dominio ecto, puede cortarse y verterse en fluidos corporales circulantes y, por lo tanto, puede llegar al corazón.
Sin embargo, las primeras pruebas sugirieron que el vertido de alfaKlotho era incapaz de actuar como coreceptor de FGF23. El nuevo estudio integra estas observaciones al mostrar que alfaKlotho circulante puede funcionar exactamente como su forma unida a la membrana para permitir la señalización de FGF23. Los investigadores dicen que sus hallazgos abrirán otra carrera de desarrollo de fármacos en la enfermedad renal.
Mohammadi ya había demostrado que una pieza clave de la hormona FGF23 (su péptido de la cola C-terminal), cuando se inyecta en ratones, compite con FGF23 intacto para reducir su señal y prevenir la hipertrofia cardiaca. Además, el equipo ya está diseñando nuevas moléculas que alteran la señal FGF23/alfa Klotho en base a las estructuras proteicas recientemente descubiertas.
El trabajo también plantea que una proteína relacionada, beta-Klotho, sirve como el mismo tipo de correceptor para ayudar a FGF21, una hormona relacionada con FGF23. FGF21 funciona mediante el envío de señales que mantienen la glucemia y los ácidos grasos en equilibrio, con implicaciones para la diabetes y la obesidad.
Fuente: http://elmedicointeractivo.com/se-descubre-la-estructura-de-la-hormona-antienvejecimiento/
