Tras años de tratamientos fallidos, una sola infusión de células inmunitarias genéticamente reprogramadas logró que varios pacientes con artritis reumatoide grave entraran en remisión duradera y sin necesidad de medicamentos
Las propias células inmunitarias de los pacientes, modificadas genéticamente en el laboratorio, localizan las células B causantes de la enfermedad, incluso en las profundidades de los tejidos. Los focos inflamatorios, como los que se observan aquí alrededor de las articulaciones de la rodilla de un participante del estudio (magenta), ya no son detectables incluso varios meses después de la terapia con células T CD19-CAR (a la derecha en la imagen PET-RM). La hinchazón y el dolor han disminuido, y la movilidad ha mejorado. Crédito: Charité | David Simon
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Charité - Universitätsmedizin Berlin/13 de septiembre de 2026
La artritis reumatoide comienza cuando el sistema inmunitario ataca el tejido que recubre las articulaciones. La inflamación resultante causa dolor, rigidez e hinchazón, y puede erosionar gradualmente el cartílago y el hueso. Los medicamentos disponibles suelen controlar la enfermedad, pero generalmente lo hacen suprimiendo continuamente partes de la respuesta inmunitaria en lugar de corregir la disfunción subyacente.
Es posible que los pacientes necesiten medicamentos antiinflamatorios o inmunosupresores de por vida, lo que los hace vulnerables a infecciones y otros efectos secundarios.
En los casos de artritis reumatoide resistente al tratamiento, la enfermedad permanece activa incluso después de repetidos intentos con terapias avanzadas dirigidas o biológicas.
“Una de las razones podría ser la presencia de linfocitos B, células de memoria del sistema inmunitario adaptativo que pueden sobrevivir en los ganglios linfáticos, la médula ósea o el tejido articular después de una infección, donde producen anticuerpos dañinos dirigidos contra los propios tejidos del cuerpo y reactivan repetidamente la inflamación”, explica el profesor David Simon, quien diseñó el ensayo para este grupo de pacientes junto con el profesor Gerhard Krönke en el Departamento de Reumatología e Inmunología Clínica de la Charité.
Borrar la memoria inmunológica de la artritis reumatoide
En lugar de limitarse a reducir la inflamación, los investigadores de Charité están probando si la terapia con células T CAR puede eliminar las células B que contribuyen a la reaparición de la enfermedad. El tratamiento utiliza las propias células T del paciente, que se reprograman genéticamente en un laboratorio para reconocer una diana molecular específica.
Las células CAR T se desarrollaron para combatir ciertos cánceres de la sangre. En ese contexto, las células modificadas genéticamente buscan células malignas y las destruyen. Esta misma tecnología básica puede aplicarse contra enfermedades autoinmunes, atacando las células inmunitarias que, por error, atacan los tejidos sanos.
El objetivo de este ensayo fue la molécula CD19, presente en la superficie de muchos linfocitos B. «El marcador de identificación en muchos linfocitos B, tanto en los linfocitos B anormales en cánceres de la sangre o del sistema linfático como en los linfocitos B causantes de la enfermedad en la artritis reumatoide, es la molécula de superficie CD19. Podríamos considerarla como una especie de "etiqueta de identificación"», explica David Simon. «Para que las células T CAR detecten y eliminen las células causantes de la enfermedad, equipamos las propias células inmunitarias de los pacientes con un receptor que actúa como un sensor de búsqueda de CD19».
En el futuro, las nuevas terapias celulares podrían utilizarse para tratar no solo el cáncer, sino también enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide. Crédito: Charité | Arne Sattler
Cómo funciona la terapia con células T CAR CD19
Los médicos comienzan extrayendo linfocitos T de la sangre del paciente. Posteriormente, los científicos los modifican con un receptor de antígeno quimérico (CAR), diseñado para unirse al CD19. Esta modificación convierte a los linfocitos T en agentes terapéuticos capaces de localizar y atacar a los linfocitos B CD19 positivos en todo el organismo.
Antes de recibir las células mediante una única infusión, los pacientes se someten a un breve ciclo de quimioterapia. Esto reduce temporalmente el número de ciertas células inmunitarias, creando espacio para que las células T modificadas genéticamente se multipliquen y permanezcan activas.
El tratamiento elimina temporalmente casi todas las células B que portan CD19, no solo las que circulan en la sangre. Las células T CAR también pueden alcanzar las células causantes de la enfermedad que se encuentran ocultas en la médula ósea, los ganglios linfáticos y el tejido articular, donde pueden sobrevivir fuera del alcance de los tratamientos convencionales y reactivar la inflamación.
Las células B sanas también se eliminan, pero la población puede recuperarse posteriormente a partir de células precursoras. Los investigadores esperaban que este proceso de reconstrucción produjera un nuevo sistema de células B sin la memoria inmunológica dañina responsable de la artritis reumatoide.
Seis pacientes con pocas opciones restantes
La fase inicial del ensayo COMPARE incluyó a seis adultos con artritis reumatoide particularmente grave. Las tres mujeres y los tres hombres tenían entre 31 y 69 años y habían probado hasta ocho terapias dirigidas o biológicas en los diez años anteriores sin obtener un alivio adecuado.
Este fue el primer ensayo clínico del mundo diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de la terapia con células T CAR CD19 específicamente en la artritis reumatoide. Las preguntas centrales eran si las células modificadas genéticamente podrían alcanzar las células B dañinas dentro de los tejidos afectados, si la eliminación de esas células reduciría la actividad de la enfermedad y si los riesgos serían aceptables.
Todos los participantes experimentaron una marcada disminución de la actividad de la enfermedad. «La actividad de la enfermedad disminuyó notablemente en los seis pacientes. Durante el seguimiento de hasta un año, tres pacientes se mantuvieron en remisión sin necesidad de medicación para la artritis reumatoide», informa Gerhard Krönke, director del grupo conjunto de investigación en Reumatología Clínica de la Charité y el Centro Alemán de Investigación en Reumatología (DRFZ), un Instituto Leibniz. «Esto es especialmente destacable, dado que ninguno de los tratamientos convencionales había logrado aliviar sus síntomas de forma adecuada».
Signos de un reinicio inmunológico más profundo
Los resultados sugirieron que la terapia hizo más que suprimir temporalmente la inflamación de las articulaciones. Las células modificadas genéticamente penetraron en reservorios inmunitarios más profundos y eliminaron las células B en la médula ósea, los ganglios linfáticos y el tejido articular. Durante doce meses de seguimiento, los niveles de los autoanticuerpos característicos de la artritis reumatoide también disminuyeron drásticamente.
El tipo de linfocitos B que reaparecieron ofreció otra pista importante. «Cuando el sistema de linfocitos B se recuperó posteriormente, reaparecieron predominantemente linfocitos B vírgenes que aún no habían sido modificados por la enfermedad. En cambio, los linfocitos B dirigidos contra los propios tejidos del cuerpo, que estaban presentes antes del tratamiento, ya no eran detectables en casi todos los pacientes, lo que indica que el tratamiento podría, en efecto, restablecer la memoria inmunológica patológica», añade David Simon.
Los linfocitos B vírgenes aún no han recibido las señales que los transforman en células de memoria productoras de anticuerpos. Su predominio tras el tratamiento respalda la idea de que el sistema inmunitario se estaba reconstruyendo a partir de un estado anterior y potencialmente menos dañino.
Los anticuerpos protectores generados tras vacunaciones previas, incluidas las de la varicela y el tétanos, seguían siendo detectables. Esto sugiere que cierta protección podría persistir incluso después de una profunda disminución de las células B, aunque se desconocen los efectos a largo plazo sobre la inmunidad.
La remisión no se produjo en todos los casos.
En varios pacientes, una sola infusión de células T CAR condujo a la remisión sin necesidad de continuar con la medicación para la artritis reumatoide. Si se confirma este efecto, la terapia podría representar un cambio fundamental para pacientes cuidadosamente seleccionados, sustituyendo la inmunosupresión indefinida por un tratamiento destinado a eliminar la causa de la enfermedad.
Sin embargo, las respuestas no fueron uniformes. Algunos participantes no lograron la remisión completa, y la artritis de un paciente reapareció tras un período inicial sin medicación. Además, el estudio fue demasiado pequeño para determinar con qué frecuencia funciona la terapia, cuánto duran sus beneficios o qué pacientes tienen más probabilidades de responder.
La terapia con células T CAR es considerablemente más compleja que el tratamiento convencional para la artritis reumatoide. Requiere la recolección y modificación genética de las células del paciente, la administración de quimioterapia preparatoria y un seguimiento exhaustivo tras la infusión. Estas exigencias hacen que la seguridad sea especialmente importante al aplicar una estrategia de tratamiento oncológico a una enfermedad autoinmune crónica.
Resultados de seguridad alentadores hasta el momento.
El efecto secundario más frecuente fue el síndrome de liberación de citoquinas, una reacción inflamatoria que puede ocurrir cuando las células T CAR activan rápidamente el sistema inmunitario. «Tras la administración de las células T CAR CD19, observamos en todos los participantes un síndrome de liberación de citoquinas (SLC) transitorio, de leve a moderado, que fue fácilmente controlable. No se presentaron complicaciones neurológicas graves ni otros eventos adversos serios, y las infecciones fueron poco frecuentes», explica la Dra. Marie Luise Hütter-Krönke, Directora Médica de la Unidad de Ensayos Clínicos Tempranos de Hematología del Departamento de Hematología, Oncología e Inmunología Oncológica de la Charité.
Si bien estos primeros resultados de seguridad son alentadores, seis pacientes y un año de observación no permiten detectar complicaciones poco comunes ni efectos tardíos. Por lo tanto, la terapia con células T CAR para enfermedades autoinmunes sigue siendo experimental, y será fundamental un seguimiento más prolongado.
La segunda fase del ensayo incluirá a diez pacientes adicionales y comparará la terapia con células T CAR con un medicamento aprobado para la artritis reumatoide que también actúa sobre las células B. Esta comparación debería ayudar a los investigadores a determinar si las células modificadas genéticamente producen un control más profundo o duradero de la enfermedad y si realmente restablecen la memoria inmunológica en lugar de reducir temporalmente la inflamación.
Si ensayos más amplios confirman los resultados iniciales, la terapia con células T CAR CD19 podría ofrecer, en última instancia, una alternativa para las personas con artritis reumatoide grave que han agotado las opciones existentes.
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Referencia:
“Terapia con células T con CAR CD19 para la artritis reumatoide seropositiva refractaria al tratamiento: un ensayo de fase 1” por Fredrik N. Albach, Marie C. Rehm, Marie Luise Hütter-Krönke, Thanh Hang Le, Julia M. Giezen, Murat Torgutalp, Arne Sattler, Ioanna Minopoulou, Robert Biesen, Edgar Wiebe, Vincent Casteleyn, Thorben Witte, Christian Furth, Jan Zernicke, Melanie Nuesch Germano, Johan Verhagen, Artur Wilhelm, Maria Dzamukova, Klaus Engel, Simon Schallenberg, Aimo Kannt, Nicole Ziegler, Michaela Fehringer, Udo Schneider, Nadine Unterwalder, Mark Beling, Alexander Pfeil, Elpida Phithak, Martin Krusche, Olaf Penack, Tobias Alexander, Werner Stenzel, Manfred Wuhrer, Kamran Movassaghi, Thomas Dörner, Eicke Latz, Thomas Vogl, Antonia Busse, Georg Schett, Hans Ulrich Scherer, Rene EM Toes, Arnd Kleyer, Ulrich Keller, Lars Bullinger, David Simon y Gerhard Krönke, 27 de agosto de 2026, Nature Medicine .
Entre los principales colaboradores de la primera de las dos fases del estudio COMPARE se encontraban investigadores del Departamento de Reumatología e Inmunología Clínica de la Charité y del Departamento de Hematología, Oncología e Inmunología Oncológica del Campus Benjamin Franklin, así como investigadores del Cluster de Excelencia ImmunoPreCept; el Centro Alemán de Investigación en Reumatología (DRFZ), un Instituto Leibniz; y el Instituto Fraunhofer de Medicina Traslacional y Farmacología ITMP. El estudio, que se inició y diseñó en la Charité, también recibió el apoyo de Kyverna Therapeutics.
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Fuente:
