La proteína OMA1 retrasa la sobreactivación del sistema inmunitario, la fibrosis hepática y el cáncer de hígado durante el envejecimiento
Imagen: gacetamedica.com/
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Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) ha identificado un mecanismo que protege el hígado contra el daño asociado al envejecimiento y reduce el riesgo de tumores hepáticos. Los investigadores han descubierto un freno natural en las mitocondrias hepáticas que retrasa la progresión de la enfermedad hepática crónica.
Investigadores participantes en el estudio.
El estudio demuestra que la proteína mitocondrial OMA1, que se activa en respuesta al estrés celular, puede prevenir el daño hepático en enfermedades hepáticas crónicas, incluyendo la sobreactivación del sistema inmunitario, la fibrosis hepática y el cáncer de hígado.
Los hallazgos, publicados en The EMBO Journal, muestran que la pérdida de OMA1 desencadena una cascada de eventos que comienza con estrés oxidativo y daño a los hepatocitos y progresa a inflamación persistente, fibrosis, agotamiento de las células inmunitarias y una mayor incidencia de tumores hepáticos primarios en modelos experimentales.
Enfermedad hepática crónica
La enfermedad hepática crónica es responsable de dos millones de muertes al año, lo que representa el 4% de la mortalidad mundial. El envejecimiento es un factor importante en la progresión de la enfermedad y, sin el tratamiento adecuado, puede derivar en cirrosis o cáncer de hígado.
El hígado está constantemente expuesto a agresiones derivadas del metabolismo, la dieta y el envejecimiento. La exposición prolongada a estas agresiones puede favorecer el desarrollo de la enfermedad hepática crónica, una de las principales causas de cirrosis y carcinoma hepatocelular en todo el mundo. Por lo tanto, comprender los mecanismos que preservan la integridad del tejido hepático es fundamental para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.
En este estudio, los investigadores realizaron un seguimiento a ratones genéticamente modificados que carecían de la proteína OMA1 a lo largo de su vida. Si bien estos animales alcanzaron la edad adulta sin anomalías evidentes, desarrollaron daño hepático progresivo, fibrosis y una incidencia significativamente mayor de tumores hepáticos primarios a medida que envejecían, lo que se acompañó de una menor supervivencia.
El daño, antes que los tumores
El estudio, liderado por José Antonio Enríquez, jefe del grupo de Genética Funcional del Sistema de Fosforilación Oxidativa del CNIC, muestra que estas alteraciones surgen mucho antes de la aparición de los tumores. Desde temprana edad, los animales presentaban signos de daño hepático y activación persistente de la vía KEAP1-NRF2, que coordina la respuesta celular al estrés oxidativo.
Aunque esta vía normalmente protege a las células del daño, la activación sostenida conduce finalmente a lesiones tisulares y promueve la progresión de la enfermedad hepática. Uno de los hallazgos clave del estudio es el vínculo entre el metabolismo mitocondrial y la vigilancia inmunitaria.
Los investigadores descubrieron que la ausencia de OMA1 altera la capacidad de los hepatocitos para interactuar con el sistema inmunitario, aumentando lo que se conoce como inmunogenicidad hepática. Como consecuencia, los linfocitos T se activan persistentemente y finalmente entran en un estado de agotamiento funcional, caracterizado por una pérdida progresiva de su capacidad para eliminar células anormales o potencialmente tumorigénicas.
Estrés oxidativo y muerte celular
Los experimentos demostraron además que este fenómeno se origina en los propios hepatocitos y no resulta de un defecto intrínseco en las células inmunitarias. Utilizando modelos experimentales en los que se eliminó OMA1 específicamente en las células hepáticas, el equipo confirmó que esta alteración por sí sola es suficiente para desencadenar estrés oxidativo, muerte celular y agotamiento de los linfocitos T, reproduciendo las características principales observadas en animales que carecen de la proteína en todos los tejidos.
Los autores también demostraron que la reducción experimental del estrés oxidativo en los hepatocitos disminuye la inducción del agotamiento de las células T en los cultivos celulares, lo que respalda aún más la conexión entre la función mitocondrial, el estrés oxidativo y la regulación de la respuesta inmune hepática.
Nuevas terapias
Además de aportar nuevos conocimientos sobre los mecanismos que impulsan la enfermedad hepática crónica y el cáncer de hígado durante el envejecimiento, el estudio tiene implicaciones para el desarrollo de nuevas terapias. Se considera que OMA1 es una diana farmacológica potencial en varios trastornos relacionados con la función mitocondrial; sin embargo, estos hallazgos indican que cualquier estrategia dirigida a inhibir esta proteína deberá evaluar cuidadosamente los posibles efectos sobre el hígado y el sistema inmunitario. El estudio sitúa a OMA1 en el centro de la red de comunicación que vincula las mitocondrias, el metabolismo celular y las respuestas inmunitarias, y abre nuevas vías para investigar estrategias que prevengan la progresión de la enfermedad hepática crónica y el desarrollo de tumores asociados a la edad.
El estudio fue financiado por el Consejo Europeo de Investigación (ERC) a través de una Beca Avanzada del ERC otorgada a José Antonio Enríquez (Beca Avanzada ERC-2024, GA 101198761) y una Beca Consolidadora del ERC otorgada a María Mittelbrunn (Beca Consolidadora ERC-2021, 101044248, Let T Be). El apoyo adicional provino del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (MICIU); la Agencia Estatal de Investigación (AEI); el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES, CB16/10/00282); la Fundación “la Caixa” ; y la Comunidad de Madrid a través del programa de sinergia NutriSION-CM.
Los estudios de microscopía se realizaron en la Unidad de Microscopía e Imagen Dinámica del CNIC, parte de la infraestructura ICTS-ReDib , cofinanciada por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades y la Agencia Estatal de Investigación.
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Artículo de referencia:
Martí-Mateos Y, Muñoz-Hernández MM, Gómez de las Heras MM, Escrig-Larena JI, Cabrera-Alarcón JL, Acín-Pérez R, et al. OMA1 protege de la lesión hepática y la tumorigénesis durante el envejecimiento al controlar la inmunogenicidad hepática. *EMBO J*. 2026. doi:10.1038/s44318-026-00839-4.
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Fuente:
