Un estudio sugiere que las células T agotadas podrían estar consumiendo energía de forma demasiado agresiva en lugar de simplemente quedarse sin ella
Scitechdaily.com
Por el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering/27 de julio de 2026
El bloqueo de MEK podría preservar las células T que combaten el cáncer al reducir las demandas de energía que provocan su agotamiento. Crédito: Stock
La inmunoterapia contra el cáncer puede activar las células T, las células asesinas especializadas del sistema inmunitario, y dirigirlas contra los tumores. Sin embargo, estas células suelen perder eficacia antes de que el cáncer esté controlado. Una vez que entran en un estado conocido como agotamiento de las células T, ya no pueden mantener un ataque potente.
Esta pérdida de función ha sido una limitación importante de los inhibidores de puntos de control, fármacos de inmunoterapia que eliminan los frenos moleculares de las células T para que puedan combatir el cáncer de forma más agresiva.
“Una parte trágica del agotamiento de las células T es que la inmunoterapia parece funcionar para los pacientes, y luego su efecto desaparece”, afirma Santosha Vardhana, doctora en medicina e investigadora del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), quien trata a personas con linfoma. “Muchos de ellos experimentan un breve atisbo de esperanza que luego se desvanece”.
El laboratorio del Dr. Vardhana ha identificado a MEK, una molécula de señalización, como un factor clave en el agotamiento de las células T. El estudio en animales, publicado en Immunity , indica que la inhibición de MEK podría ayudar a prevenir el agotamiento total de algunas células T y, potencialmente, potenciar la inmunoterapia.
“Nos entusiasma la posibilidad de aplicar este hallazgo para mejorar diversas formas de inmunoterapia”, afirma el Dr. Vardhana. “Ya existen inhibidores de MEK aprobados por la FDA, por lo que este enfoque podría probarse en humanos sin mucha demora”.
El agotamiento comienza con un desequilibrio energético
Los investigadores apenas comenzaron a comprender qué lleva a las células T al agotamiento. En 2020, el laboratorio del Dr. Vardhana identificó el metabolismo , los procesos químicos que las células utilizan para obtener energía de los nutrientes, como un punto de partida importante.
La exposición repetida a los antígenos tumorales (las proteínas cancerosas que el sistema inmunitario considera extrañas) supone una gran exigencia para las mitocondrias, las estructuras internas de las células T que convierten los nutrientes en energía utilizable.
“Se impone una gran demanda metabólica cuando las células T se encuentran con las células cancerosas e intentan producir proteínas citotóxicas, o que destruyen el cáncer”, explica el Dr. Vardhana. “Resulta que la decisión de producir altos niveles de estas proteínas está regulada por MEK”.
La Dra. Santosha Vardhana, médica e investigadora del MSK, afirma que este nuevo conocimiento sobre el agotamiento de las células T proporciona una diana terapéutica para fármacos que podrían prolongar la vida útil de estas células y aumentar la eficacia de la inmunoterapia. Crédito: Memorial Sloan Kettering Cancer Center
La actividad excesiva de MEK acaba llevando a las células T al agotamiento terminal, dejándolas tan debilitadas que la inmunoterapia ya no puede reactivarlas.
“Nos dimos cuenta de que el agotamiento de las células T no es simplemente una pérdida de función, sino que refleja un desequilibrio entre lo que se les pide a estas células que hagan y la energía de la que disponen”, afirma Tanmana Mitra, doctora, estudiante del laboratorio de Vardhana y primera autora del estudio.
Las células agotadas gastan energía en proteínas
A pesar de su aparente agotamiento, las células T exhaustas conservaron una alta actividad metabólica. Cuando los investigadores las expusieron a inhibidores de MEK, las células se multiplicaron más consumiendo menos energía.
“Esa paradoja nos llevó a preguntarnos adónde iba toda esa energía, y descubrimos que estas células invertían enormes recursos en la producción de proteínas”, explica el Dr. Mitra. “Cambió nuestra forma de entender el agotamiento de las células T: pasamos de considerarlo un problema de falta de energía a uno de demanda energética excesiva”.
Tanmana Mitra, Ph.D., primera autora del estudio. Crédito: Memorial Sloan Kettering Cancer CenterLa reducción de la señalización MEK ralentizó la producción de proteínas citotóxicas, lo que permitió que algunas células T permanecieran activas y capaces de regenerarse durante más tiempo. Esta persistencia prolongada podría mejorar la durabilidad de la inmunoterapia.
Esta estrategia se asemeja a dosificar el esfuerzo en un viaje largo en coche en lugar de ir a máxima velocidad desde el principio. Reducir la intensidad inicial permite conservar la capacidad suficiente para continuar mucho más lejos.
En modelos de laboratorio, la supresión de la señalización de MEK ayudó a que las células T persistieran incluso en las difíciles condiciones que rodean a un tumor.
El bloqueo de MEK genera una disyuntiva
Es improbable que la inhibición de MEK sea igualmente útil para todos los pacientes con cáncer.
El agotamiento de las células T es más complejo que un simple debilitamiento. La inmunóloga del MSK, Andrea Schietinger, PhD, descubrió que el agotamiento puede proteger a las células T de la sobreestimulación y la muerte . Al reducir su ataque, las células se preservan.
“A medida que hemos aprendido más sobre el agotamiento de las células T”, dice el Dr. Vardhana, “hemos comprendido cada vez más que las células T agotadas no son malas, así que no se trata de intentar revertir el proceso con un fármaco. En realidad, el agotamiento es más bien un estado de equilibrio que permite a las células sobrevivir y seguir funcionando, casi como un ‘modo seguro’ para las células T”.
Cuando las células T atacan y producen proteínas citotóxicas, sus mitocondrias deben convertir los nutrientes en trifosfato de adenosina (ATP). Todas las células vivas utilizan el ATP como molécula principal para almacenar y transferir energía.
“Piensen en el ATP como la moneda de un fondo que la célula va gastando”, explica el Dr. Vardhana. “Si gastan ATP en una cosa, no les queda suficiente para otra. El programa de agotamiento es una señal de que la cuenta bancaria de la célula está a punto de agotarse. La MEK les indica a las células agotadas si deben conservar combustible o arriesgarlo todo. Descubrimos que inhibir la MEK hace que las células sean más conservadoras, lo que les ayuda a vivir más tiempo a la vez que reduce la velocidad a la que producen las proteínas que realmente eliminan las células cancerosas”.
Por lo tanto, la MEK contribuye tanto a la intensidad como al eventual fracaso de la respuesta inmunitaria. Ayuda a las células T a atacar con toda su potencia, pero esa intensidad puede provocar su agotamiento. La inhibición de la MEK preserva las células, aunque debilita su actividad inmediata para eliminar el cáncer.
La eficacia de un ataque breve y potente o de una respuesta más lenta y sostenida puede depender de las características del cáncer de cada paciente.
Las necesidades del paciente pueden determinar la estrategia
El Dr. Vardhana afirma que los inhibidores de MEK deben usarse de forma selectiva. Dos características generalmente indican que un paciente tiene más probabilidades de responder bien a la inmunoterapia:
- Los tumores son pequeños.
- Los pacientes presentan un elevado número de células inmunitarias que atacan el tumor, generalmente porque este tiene muchas mutaciones que lo hacen reconocible.
“En estos pacientes, la conservación de las células T no es tan importante”, afirma. “Es como ir en un coche con un octavo de depósito, pero ya se ve la meta. En estos pacientes, simplemente se dejaría que el coche siguiera quemando gasolina; en otras palabras, se optaría por el enfoque tradicional de inmunoterapia. Estos son los pacientes en los que probablemente no sea necesaria la inhibición de MEK”.
Los pacientes con tumores grandes o con relativamente pocas células inmunitarias podrían no generar una respuesta lo suficientemente potente como para eliminar el cáncer rápidamente. En estos casos, la respuesta más lenta que produce un inhibidor de MEK podría permitir que las células T sobrevivan durante más tiempo, lo cual podría ser importante cuando el tumor es grande o el número de células T disponibles es limitado.
El Dr. Vardhana afirma que la inhibición de MEK aplicada cuidadosamente podría potenciar varias formas de inmunoterapia:
- Inhibidores de puntos de control: La inhibición de MEK ya ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del melanoma cuando se administra junto con inhibidores de puntos de control y una terapia dirigida denominada inhibidor de BRAF.
- Terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR): "Creemos que este enfoque podría aumentar drásticamente la persistencia de las células T, lo cual ha sido un gran problema con la terapia con células T CAR", dice el Dr. Vardhana.
- Terapia con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL): Esta terapia recolecta y expande las células inmunitarias que ya han atacado el tumor. El uso de un inhibidor de MEK antes o después del tratamiento puede ayudar a que los TIL más potentes contra el tumor sobrevivan por más tiempo.
- Anticuerpos biespecíficos: Estas proteínas, creadas en laboratorio, se unen a dos objetivos a la vez. Pueden activar fuertemente las células T, pero esa mayor actividad también puede provocar agotamiento.
“Este estudio demuestra la importancia de comprender los principios fundamentales de la biología de las células T: qué establece el equilibrio entre la conservación de energía y una fuerte actividad anticancerígena”, afirma el Dr. Vardhana. “Una vez que conozcamos la respuesta a esa pregunta, las posibilidades terapéuticas se multiplicarán”.
__________________
Referencia:
“La demanda bioenergética dependiente de MEK impulsa el agotamiento de las células T CD8+ terminales” por Tanmana Mitra, Jahan Rahman, Madeline Hwee, Yan-Ting Chen, Ruben Jose Jesus Faustino Ramos, Hui Liu, Travis Hartman, Justin Cross, Miguel de Jesus, Morgan Huse, Valerie Longo, Pat Zanzonico y Santosha A. Vardhana, 13 de julio de 2026, Immunity .
___________
Este estudio fue financiado por una beca NCI K08 para el desarrollo profesional ( NCI K08 CA237731 ), una beca Burroughs Wellcome Fund para científicos médicos, una beca V Foundation Scholar y el programa de investigadores Josie Robertson. Además, este trabajo recibió el apoyo de una beca de apoyo para centros oncológicos ( P30 CA008748 ) y la beca predoctoral Dorris J. Hutchison del Memorial Sloan Kettering.
_________
Fuente:
