Las proteínas fluorescentes con una actualización cuántica podrían ofrecer vistas sin precedentes del interior de las células
Ilustración: Ollie Hirst
Por Nicola Jones
nature.com/03/03/2026
Las medusas cristal poseen una belleza inquietante: gracias a una proteína natural, emiten un tenue brillo verde. Durante décadas, los investigadores han utilizado esta proteína verde fluorescente y moléculas similares para iluminar el campo de la biología, rastreando lo que sucede dentro de las células.
Ahora, estas herramientas omnipresentes están adquiriendo un nuevo impulso: sus propiedades cuánticas se están aprovechando para asemejarlas a los componentes fundamentales de la computación cuántica . «Estas proteínas fluorescentes que todos usan como marcador fluorescente pueden convertirse en un cúbit», afirma Peter Maurer, ingeniero cuántico de la Universidad de Chicago, Illinois. La idea «parece ciencia ficción», añade Maurer. Pero la física no es nueva, y el enfoque ya ha demostrado funcionar en principio.
Los marcadores fluorescentes de proteínas son actualmente una de las herramientas más importantes en los laboratorios de biología de todo el mundo. Permiten monitorizar la ubicación y la actividad de las proteínas, detectar las condiciones dentro de una célula, comprobar si los fármacos candidatos se dirigen a los puntos correctos y realizar una variedad de otras tareas. Sin embargo, añadir un toque cuántico ofrece nuevas y emocionantes posibilidades, según los investigadores.
Los sensores cuánticos pueden detectar campos magnéticos y son extremadamente sensibles, por lo que las versiones proteicas podrían captar las diminutas señales emitidas por neuronas activadas o flujos de iones, o detectar cantidades minúsculas de radicales libres que indican estrés celular o sirven como signos tempranos de cáncer. Además, los investigadores pueden activar y desactivar estos sensores cuánticos basados en proteínas de forma remota , lo que los convierte en herramientas útiles para nuevas tecnologías de imagen y terapias.
Las etiquetas de proteínas siguen sorprendiendo a los investigadores con nuevas capacidades, afirma Jin Zhang, quien desarrolla biosensores en la Universidad de California, San Diego (UCSD). "A menudo tenemos dificultades con la sensibilidad de las etiquetas fluorescentes", explica, por lo que le intriga la ciencia aún inimaginable que las variantes cuánticas podrían desencadenar. "Todavía estoy intentando imaginar las nuevas aplicaciones que podrían traer".
Este esfuerzo forma parte de un campo más amplio de detección cuántica para aplicaciones biológicas, que, según los observadores, está en pleno auge y avanza rápidamente. Si bien el desarrollo de sensores cuánticos de proteínas se encuentra en una etapa temprana, los investigadores que realizan este trabajo afirman que no hay muchos obstáculos: algunas de las proteínas que podrían utilizarse de esta manera están disponibles comercialmente, y el equipo para manipularlas es estándar.
“Antes, podría haber parecido: 'Ah, eso probablemente nunca funcionará'”, dice Ania Jayich, física de la Universidad de California en Santa Bárbara, quien trabaja en otros tipos de sensores cuánticos. “Eso ya no es así”.
¿Diamantes para siempre?
La física cuántica atraviesa actualmente una segunda revolución. Durante la primera, a principios del siglo XX, los físicos comenzaron a desentrañar las extrañas propiedades del mundo cuántico , como la superposición, donde algo existe en varios estados simultáneamente , y el entrelazamiento, donde los estados cuánticos se vinculan misteriosamente . Ahora, en la segunda revolución, los investigadores están manipulando intencionalmente propiedades cuánticas individuales para abrir la puerta a aplicaciones de alta precisión y alta densidad de información en la informática, las comunicaciones y la detección.
La computación cuántica necesita cúbits (unidades básicas de información cuántica) que no se vean afectados por el mundo que los rodea. La detección cuántica, en cambio, se basa en cúbits que se ven influenciados por factores externos de maneras específicas que pueden medirse. La resonancia magnética (RM), por ejemplo, crea una imagen manipulando y midiendo una propiedad cuántica conocida como espín en los núcleos de hidrógeno del cuerpo. Los dispositivos superconductores de interferencia cuántica (SQUID) se utilizan para detectar campos magnéticos en el cerebro durante las magnetoencefalografías en hospitales.
Uno de los sensores cuánticos más utilizados hoy en día es el "centro de diamante NV": un defecto en un cristal de diamante en el que un átomo de carbono ha sido reemplazado por un nitrógeno (N) y un carbono vecino está ausente, formando una vacante (V). Los estados de espín de los electrones en este centro pueden manipularse mediante microondas y láseres, de modo que los campos magnéticos, la temperatura y otros factores ambientales afectan la luz que emiten los electrones de maneras precisas y bien entendidas . Estos sensores son extremadamente sensibles, versátiles y estables incluso a temperatura ambiente, a diferencia de muchos sistemas de cúbits, que requieren frío extremo. Hoy en día, las láminas de diamantes NV o cristales a nanoescala se utilizan en el laboratorio y en algunos productos comerciales, principalmente en las ciencias físicas, por ejemplo, para mapear el rendimiento de los semiconductores.
En comparación, las aplicaciones de la biociencia han resultado más difíciles de desarrollar, porque los sistemas vivos son “cálidos y desordenados”, dice Jayich, cuyo laboratorio se centra en los diamantes NV.
Pero ese campo está cobrando impulso . Es una de las pocas áreas de enfoque del Instituto Cuántico de Chicago en la Universidad de Chicago, por ejemplo, y recibió un impulso de financiación de la Fundación Nacional de Ciencias de EE. UU. en 2023. Y es el único enfoque del Centro de Investigación de Detección Biomédica Cuántica del Reino Unido, lanzado en diciembre de 2024. "Estamos en un momento realmente emocionante con las tecnologías cuánticas, donde muchas de las demostraciones de laboratorio están llegando a un punto en el que están listas para las aplicaciones", dice el físico John Morton del University College de Londres, quien es codirector del centro de investigación.
Los equipos de investigación están investigando, por ejemplo, cómo usar diamantes de nanocristales para realizar resonancias magnéticas a nanoescala¹ o para mejorar las herramientas utilizadas para rastrear trazadores magnéticos durante la cirugía² . Además, modificando el exterior de los cristales de diamante para que se unan a moléculas específicas en muestras de plasma sanguíneo, los investigadores han desarrollado pruebas experimentales de VIH que son 100 000 veces más sensibles que los diagnósticos estándar³ .
Numerosos investigadores están experimentando con la incorporación de sensores cuánticos de diamante en el interior de las células. Maurer afirma que aproximadamente la mitad de su laboratorio investiga nuevos usos para los diamantes de nanocristales y continuará haciéndolo.
Pero los sensores de diamante NV tienen limitaciones: tienden a ser toscos, aproximadamente diez veces más grandes que una proteína, y son difíciles de colocar con precisión donde se desea. Las proteínas fluorescentes, en cambio, son pequeñas y pueden generarse exactamente donde se necesitan dentro de las células mediante técnicas de ingeniería genética, colocándolas justo al lado de lo que los investigadores desean investigar. "El beneficio que se obtiene con esto es enorme", afirma Jayich.
Resplandor cuántico
Hace aproximadamente una década, David Awschalom, director del Instituto Cuántico de Chicago, y sus colegas comenzaron a preguntarse si podrían encontrar moléculas que actuaran como cúbits . Esperaba que dichos cúbits pudieran producirse de forma fiable mediante química, en lugar de fabricarse a partir de diamantes o semiconductores. En 2020, su equipo informó en Science 4 que era posible lograr que una molécula organometálica sintetizada se comportara como un cúbit, y pronto hicieron lo mismo con otras moléculas.
Ese trabajo llevó a Awschalom a colaborar con Maurer, quien había aplicado sus conocimientos de física a la imagenología biológica, en la búsqueda de moléculas biológicas que pudieran realizar la misma función. «Era básicamente la misma idea, pero ahora con un sistema que se pudiera introducir fácilmente en las células», afirma Awschalom.
Se centraron en la «proteína fluorescente amarilla mejorada» (EYFP), un producto comercial que había sido mejorado por biólogos para obtener un brillo amarillo intenso. Desde una perspectiva física, esta molécula tiene una estructura de energía electrónica similar a la de los cúbits existentes, afirma Awschalom.
El marcado con proteína fluorescente verde hace que las células nerviosas de este tejido cerebral brillen. Crédito: Dr. C. J. Guerin, Unidad de Toxicología del MRC/Fototeca Científica
Las proteínas fluorescentes brillan cuando sus electrones son excitados por la luz láser y luego vuelven a su estado de energía relajada. Los biólogos suelen insertar las instrucciones genéticas para la etiqueta de la proteína fluorescente junto al código de una proteína de interés. Luego, si la proteína objetivo se expresa, la etiqueta también se expresa: al dirigir un láser sobre la muestra, se ilumina como un árbol de Navidad. Se han desarrollado variantes con diferentes colores . Y los ingenieros de proteínas continúan desarrollando versiones que son sensores útiles: su luz puede verse afectada por el pH o las fuerzas mecánicas dentro de las células, por ejemplo, o por la presencia de iones de calcio, que son cruciales para la señalización celular, o enzimas quinasas involucradas en la fosforilación, un importante interruptor de encendido y apagado para la actividad proteica. Sin embargo, las proteínas fluorescentes sin actualización cuántica no pueden detectar campos magnéticos.
En una pequeña fracción del tiempo, los electrones excitados de estas proteínas fluorescentes cambian a un estado metaestable, no fluorescente, llamado estado triplete (llamado así por tener tres posibles configuraciones de espín). Esto hace que la luz se atenúe o parpadee. «La gente sabía que esto ocurre, y lo odiaban, porque hace que la luz fluorescente sea menos brillante», afirma Maurer. Para sus propósitos, esto era una ventaja, no una molestia, ya que el estado triplete permite la creación de una superposición coherente de espines, lo que lo convierte en un sensor cuántico potencialmente útil. Los sensores cuánticos de diamante de no polaridad también se basan en un estado triplete.
Awschalom afirma que, tras algunos intentos fallidos, fue relativamente sencillo poner el EYFP en el estado de superposición cuántica deseado mediante luz láser y microondas. Una vez que el equipo comprendió los niveles de energía de los estados cuánticos involucrados, afirma, «literalmente al día siguiente, funcionaba». Como se esperaba, la luz fluorescente se vio afectada por campos magnéticos, cuya intensidad varió aproximadamente un 30 %. El equipo demostró que el sensor cuántico funcionaba en células bacterianas vivas a temperatura ambiente .
Aún quedan muchos obstáculos por superar. Un problema es que las proteínas fluorescentes son generalmente frágiles : se degradan con el tiempo al exponerlas a la luz. Maurer afirma que esto podría tener solución. Su equipo también está intentando aumentar la sensibilidad de las proteínas. Los biólogos habían desarrollado previamente proteínas fluorescentes que pasan el menor tiempo posible en el estado triplete; Maurer afirma que ahora planean hacer lo contrario: crear variantes y seleccionar aquellas que pasan más tiempo en el estado triplete. También trabajarán para ver si, al igual que los diamantes NV, estas proteínas pueden utilizarse para detectar cambios en otras condiciones de forma fiable, como el pH y la temperatura.
La capacidad de detectar campos electromagnéticos directamente es particularmente emocionante, afirma Nathan Shaner, ingeniero biológico de la UCSD que desarrolla proteínas fluorescentes. "Algo realmente difícil de crear es un indicador robusto y sensible del potencial de acción que se obtiene cuando las neuronas se activan", explica, por ejemplo. "Es un cambio minúsculo a una escala minúscula".
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