La vitamina A podría ayudar al cáncer a ocultarse del sistema inmunológico
Una señal oculta de vitamina A podría estar ayudando a los cánceres a evadir el sistema inmunitario, y los científicos acaban de encontrar una manera de desactivarla. Crédito
sciencedaily.com
Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer/16 de enero de 2026
Resumen: Se ha descubierto que un subproducto de la vitamina A desactiva silenciosamente el sistema inmunitario, lo que permite que los tumores evadan el ataque y debilita las vacunas contra el cáncer. Los científicos han desarrollado un fármaco que bloquea esta vía, lo que potencia drásticamente la respuesta inmunitaria y ralentiza el crecimiento del cáncer en estudios preclínicos.
HISTORIA COMPLETA
Investigadores de la rama de la Universidad de Princeton del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer han descubierto nuevas maneras en que una molécula derivada de la vitamina A puede interferir con la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer. Se descubrió que esta molécula, conocida como ácido transretinoico, debilita la respuesta inmunitaria natural contra el cáncer y, en ciertas condiciones, reduce la eficacia de un prometedor tipo de vacuna contra el cáncer.
Los metabolitos de la vitamina A, también llamados retinoides, han generado debate durante mucho tiempo debido a sus efectos mixtos sobre la salud y la enfermedad. Los nuevos hallazgos, descritos en dos artículos científicos, ayudan a aclarar esta controversia de larga data. También condujeron al desarrollo de los primeros fármacos experimentales diseñados para inhibir la vía de señalización celular desencadenada por el ácido retinoico.
Cómo el ácido retinoico perjudica las vacunas contra el cáncer
Uno de los estudios, publicado en Nature Immunology , fue dirigido por el investigador de Ludwig Princeton Yibin Kang y el estudiante de posgrado Cao Fang. El equipo descubrió que el ácido retinoico producido por las células dendríticas (CD), células inmunitarias clave responsables de activar las defensas inmunitarias, puede reprogramar estas células para promover la tolerancia a los tumores.
Esta tolerancia reduce significativamente la eficacia de las vacunas de células dendríticas, un tipo de inmunoterapia diseñada para entrenar al sistema inmunitario a reconocer y combatir el cáncer. Los investigadores también describieron la creación y las pruebas preclínicas de un fármaco que bloquea la producción de ácido retinoico tanto en células cancerosas como en células dendríticas (CD). El compuesto, KyA33, mejoró el rendimiento de las vacunas de CD en estudios con animales y también mostró potencial como inmunoterapia oncológica independiente.
Una nueva estrategia para bloquear la señalización de los retinoides
Un segundo estudio, dirigido por Mark Esposito, exalumno de posgrado del laboratorio Kang, y publicado en la revista iScience , se centró en el diseño de fármacos que inhiben la producción de ácido retinoico y desactivan por completo la señalización de los retinoides. Si bien los científicos han estudiado los retinoides durante más de un siglo, los intentos de crear fármacos que bloqueen su señalización de forma segura han fracasado repetidamente.
El enfoque descrito en este estudio combinó el modelado computacional con el cribado de fármacos a gran escala. Esta estrategia proporcionó el marco utilizado para desarrollar KyA33, lo que supone un avance importante en la identificación de una vía que se había resistido al desarrollo de fármacos durante décadas.
Amplias implicaciones para la inmunoterapia contra el cáncer
"En conjunto, nuestros hallazgos revelan la amplia influencia del ácido retinoico en la atenuación de respuestas inmunitarias vitales contra el cáncer", afirmó Kang. "Al explorar este fenómeno, también resolvimos un antiguo desafío en farmacología al desarrollar inhibidores seguros y selectivos de la señalización del ácido retinoico y establecimos una prueba de concepto preclínica para su uso en inmunoterapia contra el cáncer".
Una forma mortal de tolerancia inmunitaria
El ácido retinoico es producido por una enzima llamada ALDH1a3, que suele encontrarse en niveles elevados en las células cancerosas humanas. Una enzima relacionada, la ALDH1a2, produce ácido retinoico en ciertos subgrupos de células dendríticas (CD).
Una vez generado, el ácido retinoico activa un receptor dentro del núcleo celular, lo que desencadena una cascada de señalización que modifica la actividad genética. En el intestino, se sabe que este proceso promueve la formación de linfocitos T reguladores (Treg), que ayudan a prevenir reacciones autoinmunes perjudiciales. Sin embargo, hasta ahora, los científicos desconocían cómo afecta el ácido retinoico a las propias células dendríticas.
¿Por qué las células dendríticas son importantes en la defensa contra el cáncer?
Las células dendríticas desempeñan un papel fundamental en la coordinación de la respuesta inmunitaria. Monitorean continuamente el organismo en busca de signos de infección o cáncer. Cuando detectan un peligro, procesan fragmentos de proteínas anormales y los presentan como antígenos a los linfocitos T, que posteriormente buscan y destruyen las células enfermas o cancerosas.
Las vacunas de células dendríticas se crean recolectando células inmunitarias inmaduras de la sangre de un paciente y cultivándolas en el laboratorio junto con antígenos extraídos del tumor del paciente. Estas células sensibilizadas se reintroducen en el paciente con el objetivo de desencadenar una potente respuesta inmunitaria antitumoral.
A pesar de las mejoras en la identificación de antígenos cancerígenos adecuados, estas vacunas a menudo no funcionan como se esperaba. Fang, Kang y sus colegas, entre ellos Esposito y el director de la sucursal de Princeton, Joshua Rabinowitz, se propusieron comprender por qué.
Cómo la producción de vacunas desencadena la inmunosupresión
"Descubrimos que, en las condiciones habituales para producir vacunas de células dendríticas (CD), las células dendríticas en diferenciación comienzan a expresar ALDH1a2, lo que produce altos niveles de ácido retinoico", afirmó Fang. "La vía de señalización nuclear que activa suprime la maduración de las CD, lo que disminuye su capacidad para activar la inmunidad antitumoral. Este mecanismo, previamente desconocido, probablemente contribuye al rendimiento, en gran medida subóptimo, de las CD y otras vacunas contra el cáncer, observado repetidamente en ensayos clínicos".
El problema no termina ahí. El ácido retinoico liberado por las células dendríticas (CD) también fomenta la formación de macrófagos, menos eficaces para combatir el cáncer. A medida que estos macrófagos se acumulan en lugar de las CD funcionales, el impacto general de las vacunas contra las CD se reduce aún más.
Restaurando el poder inmunológico con un nuevo fármaco
Los investigadores demostraron que el bloqueo de ALDH1a2, ya sea mediante técnicas genéticas o con KyA33, restaura la maduración de las células dendríticas y su capacidad para activar las defensas inmunitarias. Las vacunas de DC creadas en presencia de KyA33 generaron respuestas inmunitarias potentes y específicas en modelos murinos de melanoma. Estas respuestas retrasaron el desarrollo tumoral y la progresión del cáncer.
Cuando se administró directamente a ratones, KyA33 también funcionó como inmunoterapia independiente, reduciendo el crecimiento del tumor al estimular el sistema inmunológico.
Resolviendo la paradoja del cáncer causado por la vitamina A
El desarrollo de inhibidores dirigidos a ALDH1a2 y ALDH1a3 representa un logro científico importante. De las doce vías clásicas de señalización de los receptores nucleares, la vía del ácido retinoico fue la primera descubierta y la única que aún no había sido abordada con éxito por fármacos.
El estudio de iScience detalla el enfoque computacional y experimental empleado para superar este desafío. Con estos nuevos compuestos, los investigadores finalmente lograron explicar una antigua paradoja en torno a la vitamina A y el cáncer.
En experimentos de laboratorio, el ácido retinoico puede provocar que las células cancerosas dejen de crecer o mueran, lo que refuerza la creencia de que la vitamina A tiene propiedades anticancerígenas. Sin embargo, ensayos clínicos a gran escala y otras evidencias demuestran que una ingesta elevada de vitamina A aumenta el riesgo de cáncer (y enfermedades cardiovasculares) y eleva las tasas de mortalidad. Los niveles elevados de la enzima ALDH1A en tumores también se relacionan con una menor supervivencia en muchos tipos de cáncer. Los intentos previos de separar las funciones de la enzima ALDH1A de la producción de ácido retinoico habían fracasado en gran medida.
Cómo el cáncer aprovecha el ácido retinoico
«Nuestro estudio revela la base mecanística de esta paradoja», afirmó Esposito. «Hemos demostrado que la ALDH1a3 se sobreexpresa en diversos tipos de cáncer para generar ácido retinoico, pero que las células cancerosas pierden su capacidad de respuesta a la señalización del receptor retinoide, evitando así sus posibles efectos antiproliferativos o diferenciadores. Esto explica, en parte, la paradoja de los efectos de la vitamina A en el crecimiento del cáncer».
Los investigadores también descubrieron que el ácido retinoico afecta principalmente al entorno inmunitario que rodea los tumores, más que a las propias células cancerosas. Al penetrar en el microambiente tumoral, el ácido retinoico suprime las respuestas inmunitarias, incluida la actividad de los linfocitos T que normalmente atacan el cáncer.
Para confirmarlo, el equipo demostró que los inhibidores de ALDH1a3 estimularon fuertes ataques inmunes contra tumores en modelos de ratón, demostrando su potencial como inmunoterapias poderosas.
Hacia nuevos tratamientos para el cáncer y más allá
"Al desarrollar fármacos candidatos que inhiben de forma segura y específica la señalización nuclear a través de la vía del ácido retinoico, estamos allanando el camino para un nuevo enfoque terapéutico contra el cáncer", afirmó Kang.
Desde entonces, Esposito y Kang han fundado una empresa de biotecnología, Kayothera, para llevar estos inhibidores de ALDH1A a ensayos clínicos. La empresa busca desarrollar tratamientos para diversas enfermedades afectadas por el ácido retinoico, como el cáncer, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares.
Financiación y apoyo a la investigación
El estudio de Nature Immunology fue apoyado por el Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, la Fundación Brewster, la Fundación Susan Komen, Metavivor Breast Cancer Research, la Fundación para la Investigación del Cáncer de Mama y la Sociedad Estadounidense del Cáncer.
El estudio iScience recibió apoyo del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, la Fundación de Salud de Nueva Jersey, la Fundación Brewster, la Fundación Susan Komen, la Fundación para la Investigación del Cáncer de Mama, la Sociedad Estadounidense del Cáncer y la Fundación Nacional de Ciencias.
Yibin Kang es miembro de la rama de Princeton del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, profesor Warner-Lambert/Parke-Davis de Biología Molecular en la Universidad de Princeton y director asociado del Instituto de Cáncer Rutgers de Nueva Jersey.
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Fuente de la historia:
Materiales proporcionados por el Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por motivos de estilo y extensión.
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Referencias de revistas:
Cao Fang, Mark Esposito, Ulrike Hars, Robert T. Byrne, Bokai Song, Jian Huang, Asael Roichman, Lawrence Shue, Xiaobing Cheng, John Proudfoot, Demin Zhao, Yong Wei, Ileana M. Cristea, Joshua D. Rabinowitz, Yibin Kang. La inhibición de ALDH1A2 dirigida a la señalización autocrina del ácido retinoico mejora la eficacia de la vacuna antitumoral de células dendríticas . Nature Immunology , 2026; DOI: 10.1038/s41590-025-02376-4
Mark Esposito, Cao Fang, Yong Wei, Alfonso Pozzan, Claudia Beato, Xiaoyang Su, Josiah E. Hutton, Tavis Reed, Xiang Hang, Enrico D. Perini, Wen Wang, Xiaobing Cheng, Yan Pan, Jianshi Yu, Maureen Kane, Malini Manoharan, John Proudfoot, Ileana M. Cristea, Yibin Kang. Desarrollo de antagonistas de la vía del receptor nuclear de retinoides mediante la acción dirigida sobre la aldehído deshidrogenasa 1A3 . iScience , 2025; 28 (11): 113675 DOI: 10.1016/j.isci.2025.113675
Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer. «La vitamina A podría ayudar al cáncer a ocultarse del sistema inmunitario». ScienceDaily. ScienceDaily, 16 de enero de 2026. < www.sciencedaily.com/releases/2026/01/260115022808.htm > .
