Una nueva investigación sugiere que una forma grave y específica de depresión implica una alteración sistémica que vincula el sistema inmunitario con el desarrollo cerebral.
[Adobe Stock]
Karina Petrova
psypost.org/7 de diciembre de 2025
Publicados en Advanced Science , los hallazgos identifican posibles marcadores biológicos en la sangre que corresponden a cambios estructurales en el tejido cerebral. Esto ofrece una nueva perspectiva sobre cómo la inflamación física podría actuar como factor desencadenante de enfermedades mentales graves.
El trastorno depresivo mayor afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo y es una de las principales causas de discapacidad. A pesar de su prevalencia, los psiquiatras carecen de pruebas biológicas objetivas para el diagnóstico o la planificación del tratamiento. Actualmente, los médicos se basan en listas de verificación de síntomas y en los autoinformes de los pacientes. Esta falta de evidencia física dificulta predecir qué pacientes responderán a la medicación estándar.
Los mecanismos biológicos subyacentes a la depresión siguen siendo en gran medida opacos. Esto es particularmente cierto en el caso de un subtipo conocido como trastorno depresivo mayor, con características atípicas y síntomas psicóticos. Los pacientes con esta afección experimentan síntomas físicos inversos, como comer y dormir en exceso, en lugar del insomnio y la pérdida de apetito característicos de la depresión típica. También sufren una ruptura con la realidad, experimentando alucinaciones o delirios.
Este subtipo se asocia con un deterioro social significativo y un mayor riesgo de suicidio. Con frecuencia es resistente a los tratamientos antidepresivos convencionales. Estudios científicos previos han sugerido una conexión entre este trastorno y el sistema inmunitario. La inflamación elevada es un rasgo común en muchas enfermedades psiquiátricas. Sin embargo, la relación exacta entre los marcadores inmunitarios circulantes y la función real de las células cerebrales ha sido difícil de mapear en pacientes vivos.
Un equipo de investigadores de la Universidad de Inha y KAIST en Corea del Sur buscó superar esta brecha. El equipo, liderado por Soyeon Chang, Seok-Ho Choi, Jiyoung Lee, Yangsik Kim, Insook Ahn y Jinju Han, buscaba encontrar señales biológicas mensurables, o biomarcadores, que pudieran explicar la gravedad de esta afección específica. Utilizaron un enfoque de medicina de precisión que combinaba datos clínicos con técnicas de laboratorio avanzadas.
Los investigadores reclutaron a pacientes jóvenes con diagnóstico de depresión atípica y síntomas psicóticos. Las compararon con un grupo de control femenino sano. El estudio se centró en mujeres porque este subtipo de depresión es más común en ellas y suele presentar patrones biológicos distintivos.
El equipo comenzó evaluando el historial clínico de los participantes. Descubrieron que los pacientes habían experimentado niveles significativamente más altos de trauma a lo largo de su vida y estrés percibido. Las evaluaciones psicológicas confirmaron niveles graves de ansiedad y depresión. Los análisis de sangre estándar iniciales revelaron que los pacientes presentaban recuentos elevados de glóbulos blancos, un signo inespecífico de inflamación corporal.
Para comprender el panorama molecular, los investigadores analizaron las proteínas que flotaban en el plasma sanguíneo. Utilizaron una técnica llamada proteómica para detectar cientos de proteínas simultáneamente. Este análisis reveló alteraciones específicas en el grupo de pacientes. Los pacientes presentaron niveles elevados de proteínas que suelen estar asociadas con el sistema nervioso, no con la sangre.
Una de estas proteínas es la quinasa similar a la doblecortina 3 (DCLK3). Esta proteína suele desempeñar un papel en la supervivencia de las neuronas y la formación de sinapsis en el cerebro. Otra proteína con niveles elevados fue Calcyon (CALY), que participa en la señalización de la dopamina y el tráfico de vesículas dentro de las células nerviosas. La presencia de estas proteínas relacionadas con el cerebro en la sangre sugiere una posible alteración de la barrera entre el cerebro y el sistema circulatorio o una desregulación sistémica que afecta a ambas áreas.
Los investigadores también encontraron niveles elevados del componente 5 del complemento, o C5. Esta proteína es fundamental en la respuesta inflamatoria del sistema inmunitario. Su regulación positiva respalda la teoría de que un sistema inmunitario hiperactivo es una característica clave de esta afección psiquiátrica.
La investigación se centró en la actividad genética dentro de las células inmunitarias individuales, pasando de las proteínas. El equipo realizó la secuenciación de ARN unicelular en glóbulos blancos. Esta tecnología permite a los científicos ver qué genes están activados o desactivados en cada célula de una muestra.
Los resultados mostraron un claro desequilibrio en el sistema inmunitario de los pacientes. Las células responsables de la inmunidad innata estaban hiperactivas. Estas células, como los neutrófilos y los monocitos, actúan como primera respuesta del organismo ante infecciones o lesiones. Su actividad genética apuntaba a un estado de inflamación crónica.
Por el contrario, las células responsables de la inmunidad adaptativa mostraron menor actividad. Se trata de los linfocitos B y T, que recuerdan patógenos específicos. Este cambio sugiere que los cuerpos de los pacientes se encontraban en un estado persistente de alerta general.
El aspecto más innovador del estudio consistió en la creación de organoides cerebrales. Estudiar el cerebro humano vivo a nivel celular es imposible. Para superar esto, los científicos extrajeron células sanguíneas de los pacientes y las reprogramaron para convertirlas en células madre pluripotentes inducidas. Estas células madre tienen la capacidad de transformarse en cualquier tejido del cuerpo.
Los investigadores lograron que estas células madre se desarrollaran en tejido cerebral tridimensional. Estos "minicerebros" permiten observar cómo el código genético del paciente dirige el desarrollo cerebral en una placa de cultivo. Las observaciones revelaron diferencias significativas. Los organoides cerebrales derivados de los pacientes crecieron más lentamente que los derivados de controles sanos. Al día sesenta de desarrollo, los organoides de los pacientes eran notablemente más pequeños.
Posteriormente, el equipo expuso estos organoides a una hormona sintética del estrés llamada dexametasona. Esta sustancia química imita los efectos del cortisol, la principal hormona del estrés del cuerpo. Este paso se diseñó para replicar la realidad biológica de los pacientes, quienes reportaron altos niveles de estrés vital.
Los tejidos derivados de pacientes tuvieron dificultades para soportar esta presión química. Los organoides sanos gestionaron el estrés relativamente bien. Sin embargo, los organoides de pacientes mostraron patrones distintivos de expresión génica que indicaban una incapacidad de adaptación. Presentaron mayores tasas de apoptosis, o muerte celular programada. Esto sugiere que las células neuronales de estos pacientes poseen una vulnerabilidad genética inherente al estrés. Esta vulnerabilidad conlleva un deterioro del crecimiento y la supervivencia neuronal.
El estudio propone una conexión conocida como eje inmunitario-neural. Los hallazgos sugieren que la elevada inflamación observada en la sangre no es solo un efecto secundario. Parece estar biológicamente relacionada con los problemas de desarrollo observados en el tejido cerebral. Las mismas vías de señalización que impulsan la sobrerreacción inmunitaria podrían estar contribuyendo a la disfunción sináptica y al retraso en el crecimiento neuronal.
Esta investigación presenta limitaciones que deben considerarse. El tamaño de la muestra fue pequeño, con solo unos pocos pacientes y controles. Esto es común en estudios que utilizan tecnologías costosas y laboriosas, como los organoides y la secuenciación unicelular. Sin embargo, esto implica que los resultados deben interpretarse con cautela hasta que se repliquen en grupos más grandes.
El estudio incluyó únicamente a mujeres. Esta decisión deliberada buscaba reducir la variabilidad biológica, pero implica que los hallazgos podrían no ser aplicables a los hombres. Además, los experimentos con organoides cerebrales se basaron en células de un solo donante, en comparación con los controles. Si bien los investigadores utilizaron múltiples réplicas para garantizar la precisión técnica, las diferencias genéticas individuales podrían influir en los resultados.
Los organoides cerebrales también carecen de un sistema inmunitario completo. Carecen de microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro. Los investigadores tuvieron que inferir la interacción entre el sistema inmunitario periférico y el cerebro basándose en análisis separados. Futuros modelos que incorporen células inmunitarias al tejido cerebral podrían proporcionar una imagen más clara de esta interacción.
Los investigadores destacan el potencial de estos hallazgos para desarrollar nuevas herramientas diagnósticas. Las proteínas DCLK3, CALY y C5 podrían servir como biomarcadores. De validarse, un análisis de sangre podría ayudar a los psiquiatras a identificar este subtipo grave de depresión. Esto permitiría estrategias de tratamiento más específicas que aborden tanto los aspectos mentales como inmunológicos del trastorno.
Este estudio representa un avance hacia la psiquiatría de precisión. Va más allá de las descripciones subjetivas de los síntomas para desentrañar la biología de las enfermedades mentales. Al vincular el trauma clínico, la inflamación sanguínea y el desarrollo neuronal, el trabajo subraya que la depresión es una enfermedad sistémica que afecta a todo el cuerpo.
________________
El estudio, “ Exploración de nuevos biomarcadores a través de un enfoque de medicina de precisión utilizando multiómica y organoides cerebrales en pacientes con depresión atípica y síntomas psicóticos ”, fue escrito por Insook Ahn, Soyeon Chang, Jiyoung Lee, Seok-Ho Choi, Jinju Han y Yangsik Kim.
_____________
Fuente:
