Este trabajo podría replantear el enfoque de los investigadores hacia las afecciones psiquiátricas, que históricamente se han considerado casi exclusivamente desde la perspectiva neuronal.
Serenity Strull/BBC/Getty ImagesPie de foto,Las microglías son el miembro más pequeño de la familia de las glías, unas células que se encuentran en nuestro cerebro.
Por Karina Petrova
psypost.org/ 18 de noviembre de 2025
Un nuevo estudio publicado en Molecular Psychiatry ha descubierto que ciertas células inmunitarias del cerebro de ratones son una causa directa de ansiedad crónica y acicalamiento compulsivo. La investigación demuestra que dos linajes distintos de estas células, conocidas como microglia, funcionan de forma antagónica: un grupo promueve estas conductas y el otro las suprime. Estos hallazgos desplazan el foco de atención de las neuronas al sistema inmunitario del cerebro como posible regulador de ciertas afecciones psiquiátricas.
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La microglia son las células inmunitarias residentes del sistema nervioso central, responsables de mantener la salud cerebral mediante la eliminación de desechos y la respuesta a lesiones o infecciones. Se ha evidenciado que su función va más allá del simple mantenimiento. En ratones, la población microglial se compone de dos linajes distintos que surgen en diferentes momentos del desarrollo embrionario. La mayoría pertenece a un tipo conocido como microglia canónica no Hoxb8, mientras que un subconjunto menor, de aproximadamente el 25 %, se denomina microglia Hoxb8, en referencia a un gen del desarrollo que expresan.
Un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Utah, dirigido por el distinguido profesor Mario R. Capecchi, estableció previamente una relación entre el gen Hoxb8 y comportamientos específicos. Los ratones con un gen Hoxb8 alterado presentan ansiedad crónica y acicalamiento excesivo patológico, un comportamiento similar a la tricotilomanía, un trastorno obsesivo-compulsivo en humanos. Dado que las únicas células del cerebro que expresan el gen Hoxb8 son este subconjunto específico de microglía, el equipo planteó una pregunta directa: ¿son las microglías con deficiencia en el gen Hoxb8 la causa de estos comportamientos?
Para responder a esta pregunta, los científicos realizaron una serie de experimentos de trasplante celular. El primer paso consistió en crear ratones receptores con cerebros prácticamente sin microglía propia. Esto se logró mediante ingeniería genética, de modo que un gen llamado Csf1r, esencial para la supervivencia de la microglía, se desactivara únicamente en esas células. Estos ratones receptores proporcionaron un entorno único para probar la función de las células trasplantadas de forma aislada.
Posteriormente, los investigadores aislaron células progenitoras de la microglia, células en etapa temprana que se desarrollan hasta convertirse en microglia madura, a partir de hígados fetales de embriones de ratón. Recolectaron estas células progenitoras de dos fuentes distintas: de ratones normales y sanos, y de ratones con el gen Hoxb8 defectuoso. Estas células purificadas se inyectaron en el cerebro de ratones recién nacidos receptores sin microglia. Este procedimiento generó dos grupos experimentales: uno con microglia Hoxb8 sana y otro con microglia Hoxb8 defectuosa.
Los resultados conductuales de estos dos grupos fueron claramente diferentes. Los ratones que recibieron la microglía defectuosa Hoxb8 desarrollaron los mismos comportamientos patológicos observados en los ratones mutantes originales. Se acicalaban compulsivamente, lo que les provocó una pérdida de pelo significativa, y mostraron signos de ansiedad elevada en pruebas estandarizadas, como evitar espacios abiertos en un laberinto.
En cambio, los ratones que recibieron microglía Hoxb8 sana de donantes normales se comportaron como ratones típicos, sin mostrar signos de acicalamiento excesivo ni ansiedad elevada. Este experimento estableció una relación causal directa, demostrando que la microglía Hoxb8 defectuosa era suficiente para producir ambos comportamientos.
Este hallazgo planteó una cuestión más compleja sobre cómo interactúan las dos poblaciones de microglía. En un trabajo previo, el equipo propuso el modelo de «acelerador/freno». Este modelo sugiere que los dos linajes de microglía tienen funciones opuestas. Se cree que la microglía no Hoxb8 actúa como un «acelerador», promoviendo la ansiedad y el acicalamiento. La microglía Hoxb8, por su parte, funciona como un «freno», regulando negativamente estos mismos comportamientos para mantener el equilibrio.
El modelo realizó una predicción contundente: un ratón que contuviera únicamente las células aceleradoras, la microglia no Hoxb8, debería presentar niveles anormalmente altos de ansiedad y acicalamiento debido a la ausencia del sistema de frenado. Para comprobarlo, el equipo realizó una segunda serie de trasplantes. En esta ocasión, utilizaron un tipo diferente de ratón receptor que nace completamente sin microglia, lo que proporcionó un sistema experimental aún más preciso.
A partir de cerebros de ratones recién nacidos sanos, los científicos aislaron y purificaron ambos tipos de microglia, separando las poblaciones Hoxb8 de las no Hoxb8. Posteriormente, crearon varios grupos de ratones receptores. Algunos recibieron únicamente microglia no Hoxb8 (el acelerador). Otros recibieron únicamente microglia Hoxb8 (el freno). Un tercer grupo recibió una mezcla de ambos tipos celulares que imitaba la proporción natural del cerebro de 75:25.
Los resultados respaldaron firmemente el modelo de acelerador/freno. Los ratones con microglía exclusivamente distinta de Hoxb8 desarrollaron hábitos de acicalamiento patológicos y mostraron mayor ansiedad. El «acelerador» permanecía activado. Los ratones que recibieron únicamente microglía Hoxb8, o aquellos que recibieron la combinación adecuada de ambas poblaciones, mostraron niveles normales y bajos de acicalamiento y ansiedad. Esto sugiere que, en un cerebro sano, los dos tipos de microglía trabajan en conjunto para modular las respuestas conductuales al entorno.
Una última observación, sutil pero relevante, derivada de los experimentos, añadió otra capa de complejidad. Los ratones originales con la alteración del gen Hoxb8 mostraron un acicalamiento y una ansiedad aún mayores que los ratones a los que se les trasplantó únicamente microglía no Hoxb8. Un ratón con solo microglía no Hoxb8 representa una «pérdida de función» pura del gen Hoxb8, ya que las células reguladoras están simplemente ausentes.
Los síntomas más graves en los ratones mutantes originales implican que su microglía Hoxb8 defectuosa no solo no actúa como freno, sino que realiza una acción activamente perjudicial. Este fenómeno, conocido como «ganancia de función», sugiere que las células mutadas podrían estar enviando señales erróneas que contribuyen aún más a los comportamientos observados.
Estos experimentos se basan en modelos de ratón, y cualquier aplicación directa a los trastornos de ansiedad en humanos requiere mayor investigación. «Los humanos también poseen dos poblaciones de microglía que funcionan de manera similar», señala el Dr. Capecchi. Sugiere que este trabajo podría replantear el enfoque de los investigadores hacia las afecciones psiquiátricas, que históricamente se han considerado casi exclusivamente desde la perspectiva neuronal. «Este conocimiento permitirá a los pacientes que han perdido la capacidad de controlar sus niveles de ansiedad recuperarla», añade.
Es probable que futuras investigaciones exploren los mecanismos moleculares mediante los cuales la microglia influye en los circuitos neuronales para controlar comportamientos tan complejos. Comprender este diálogo celular podría abrir nuevas vías terapéuticas. «Estamos lejos de la fase terapéutica», afirma Donn Van Deren, primer autor del estudio y actualmente investigador postdoctoral en la Universidad de Pensilvania. «Pero en el futuro, probablemente se podrían dirigir a poblaciones muy específicas de células inmunitarias en el cerebro y corregirlas mediante enfoques farmacológicos o inmunoterapéuticos. Esto supondría un cambio radical en el tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos».
El estudio, titulado “ La microglía Hoxb8 defectuosa es causante tanto de la ansiedad crónica como del acicalamiento excesivo patológico en ratones ”, fue realizado por Donn A. Van Deren, Ben Xu, Naveen Nagarajan, Anne M. Boulet, Shuhua Zhang y Mario R. Capecchi.
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