Los científicos descubren una fuente cerebral oculta que alimenta la demencia.
Crédito: Shutterstock
Fecha: 6 de noviembre de 2025
Fuente: Medicina Weill Cornell - sciencedaily.com
Resumen: Investigadores de Weill Cornell descubrieron cómo los radicales libres de las mitocondrias de los astrocitos pueden alimentar la demencia. Mediante el uso de nuevos compuestos que atacan estos radicales en su origen, lograron ralentizar la inflamación cerebral y el daño neuronal en ratones. Estos hallazgos revelan un posible avance para el tratamiento de enfermedades como el Alzheimer y la demencia frontotemporal, al centrarse en los mecanismos precisos que impulsan la degeneración.
HISTORIA COMPLETA
Los radicales libres procedentes de las mitocondrias de los astrocitos parecen desencadenar una inflamación cerebral relacionada con la demencia. Una nueva clase de moléculas que bloquea estos radicales en su origen podría abrir la puerta a tratamientos neurodegenerativos más eficaces.
Científicos de Weill Cornell Medicine han identificado un factor sorprendente que podría contribuir a la demencia: los radicales libres generados en una región específica de las células de soporte cerebral conocidas como astrocitos. El estudio, publicado el 4 de noviembre en Nature Metabolism , reveló que el bloqueo de este sitio específico redujo la inflamación y protegió las neuronas. Los resultados apuntan a una nueva y prometedora estrategia para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la demencia frontotemporal y la enfermedad de Alzheimer.
«Estoy muy entusiasmada con el potencial traslacional de este trabajo», afirmó la Dra. Anna Orr, profesora asociada Nan y Stephen Swid de Investigación sobre la Demencia Frontotemporal en el Instituto de Investigación Cerebral y Mental de la Familia Feil y miembro del Instituto de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Appel en Weill Cornell, quien codirigió el estudio. «Ahora podemos centrarnos en mecanismos específicos y dirigirnos a los sitios exactos que son relevantes para la enfermedad».
Cómo afectan las mitocondrias y los radicales libres al cerebro
La investigación se centró en las mitocondrias, las estructuras celulares productoras de energía que transforman los alimentos en energía utilizable. Durante este proceso, las mitocondrias liberan especies reactivas de oxígeno (ROS), moléculas comúnmente conocidas como radicales libres. En niveles normales, las ROS ayudan a regular funciones celulares esenciales, pero su producción excesiva o inoportuna puede dañar las células.
“Décadas de investigación implican a las especies reactivas de oxígeno mitocondriales en las enfermedades neurodegenerativas”, dijo el Dr. Adam Orr, profesor asistente de investigación en neurociencia en el Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente de la Familia Feil en Weill Cornell, quien codirigió el trabajo.
Debido a esta conexión, los científicos llevan tiempo probando los antioxidantes como una posible forma de neutralizar las especies reactivas de oxígeno (ROS) y ralentizar la neurodegeneración. Sin embargo, estos ensayos clínicos han fracasado en gran medida. «Esta falta de éxito podría deberse a la incapacidad de los antioxidantes para bloquear las ROS en su origen y hacerlo de forma selectiva sin alterar el metabolismo celular», explicó el Dr. Adam Orr.
Una nueva forma de detener los radicales libres dañinos
Como investigador postdoctoral, el Dr. Orr desarrolló una plataforma de descubrimiento de fármacos diseñada para encontrar moléculas que supriman específicamente las especies reactivas de oxígeno (ROS) en sitios mitocondriales individuales, preservando las funciones normales. Mediante este enfoque, el equipo identificó un grupo de compuestos llamados S3QEL («secuelas»), que mostraron potencial para bloquear la actividad dañina de las ROS.
Los investigadores se centraron en el Complejo III, una parte de la mitocondria conocida por producir especies reactivas de oxígeno (ROS) que pueden filtrarse al resto de la célula y causar daños. Para su sorpresa, el exceso de ROS no provenía de las neuronas, sino de los astrocitos: células no neuronales que brindan soporte estructural y metabólico a las neuronas.
«Al añadir S3QELs, observamos una protección neuronal significativa, pero solo en presencia de astrocitos», afirmó Daniel Barnett, estudiante de posgrado del laboratorio de Orr y autor principal del estudio. «Esto sugiere que las especies reactivas de oxígeno (ROS) procedentes del complejo III causaron al menos parte de la patología neuronal».
Experimentos posteriores demostraron que, al exponer los astrocitos a factores relacionados con enfermedades, como moléculas inflamatorias o proteínas vinculadas a la demencia (incluida la beta-amiloide), su producción mitocondrial de especies reactivas de oxígeno (ROS) aumentaba drásticamente. El tratamiento con S3QEL suprimió gran parte de este aumento, mientras que el bloqueo de otras fuentes de ROS no tuvo el mismo efecto.
Barnett descubrió que las ROS oxidaban ciertas proteínas inmunitarias y metabólicas implicadas en enfermedades neurológicas, alterando la actividad de miles de genes relacionados con la inflamación y la demencia.
«La precisión de estos mecanismos no se había apreciado previamente, especialmente en las células cerebrales», dijo la Dra. Anna Orr. «Esto sugiere un proceso muy sutil en el que desencadenantes específicos inducen la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) desde sitios mitocondriales específicos para afectar objetivos específicos».
Resultados prometedores en modelos animales
Cuando el equipo administró el compuesto S3QEL a ratones modificados genéticamente para simular la demencia frontotemporal, observaron una menor activación de astrocitos, niveles más bajos de expresión de genes inflamatorios y una disminución de una modificación de la proteína tau relacionada con la demencia. Sorprendentemente, estos efectos aparecieron incluso cuando el tratamiento comenzó después de que los síntomas ya se habían manifestado.
El tratamiento prolongado mejoró la esperanza de vida, fue bien tolerado y no produjo efectos secundarios significativos. La Dra. Anna Orr atribuye esto a la acción altamente específica del compuesto.
El equipo planea continuar desarrollando los compuestos S3QEL en colaboración con el químico medicinal Dr. Subhash Sinha, profesor de investigación en neurociencia en el Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente y miembro del Instituto de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Appel en Weill Cornell.
También pretenden investigar cómo influyen los genes asociados a enfermedades en la producción de ROS y si ciertas variantes genéticas que aumentan o disminuyen el riesgo de demencia podrían hacerlo alterando la actividad mitocondrial de las ROS.
Cambiando la forma en que los científicos piensan sobre los radicales libres
«Este estudio ha cambiado nuestra concepción de los radicales libres y ha abierto muchas nuevas vías de investigación», afirmó el Dr. Adam Orr. En la revista se destaca el potencial de estos hallazgos para abrir nuevos enfoques de investigación sobre la inflamación y la neurodegeneración.
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Fuente de la historia:
Materiales proporcionados por Weill Cornell Medicine . Nota: El contenido puede haber sido editado por estilo y extensión.
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Referencia de la revista:
Daniel Barnett, Till S. Zimmer, Caroline Booraem, Fernando Palaguachi, Samantha M. Meadows, Haopeng Xiao, Man Ying Wong, Wenjie Luo, Li Gan, Edward T. Chouchani, Anna G. Orr, Adam L. Orr. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) derivadas del complejo III mitocondrial amplifican los cambios inmunometabólicos en los astrocitos y promueven la patología de la demencia . Nature Metabolism , 2025; DOI: 10.1038/s42255-025-01390-y
Weill Cornell Medicine. " Científicos descubren una fuente cerebral oculta que alimenta la demencia " . ScienceDaily. ScienceDaily, 6 de noviembre de 2025. < www.sciencedaily.com/releases/2025/11/251106003155.htm > .
