Un marcador de inflamación cerebral detectado años antes de que aparezcan los síntomas
por Karina Petrova
psypost.org 15 de septiembre de 2025
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Los científicos podrían haber identificado una forma de detectar los primeros signos biológicos de la enfermedad de Alzheimer, mucho antes de la aparición de la pérdida de memoria y el deterioro cognitivo. Un nuevo estudio publicado en Acta Neuropathologica revela que una proteína indicadora de inflamación cerebral aparece en una región específica del cerebro al mismo tiempo que aparecen las primeras características patológicas de la enfermedad. Este descubrimiento podría allanar el camino para diagnósticos más tempranos y nuevas estrategias terapéuticas destinadas a detener este trastorno neurodegenerativo en sus etapas iniciales.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno cerebral progresivo que destruye gradualmente la memoria, las habilidades de pensamiento y, con el tiempo, la capacidad de realizar tareas sencillas. Durante décadas, la investigación se ha centrado en dos características clave de la enfermedad: la acumulación de grumos proteicos pegajosos, llamados placas de beta-amiloide, en el exterior de las neuronas y la formación de proteínas tau enredadas en su interior. Otro componente importante de la enfermedad es la neuroinflamación, una respuesta inflamatoria persistente en el cerebro.
Esta inflamación es impulsada principalmente por las células inmunitarias residentes del cerebro, conocidas como microglía. Si bien se sabe que la neuroinflamación es un evento temprano en el Alzheimer, el momento preciso, la ubicación y los detalles celulares de su aparición aún no están claros. Los investigadores realizaron este estudio para crear una cronología detallada de estos cambios tempranos, con la esperanza de identificar un biomarcador fiable que pudiera indicar la presencia de la enfermedad en su fase más incipiente.
Para lograrlo, el equipo de investigación empleó un enfoque integral, rastreando la progresión de la enfermedad en un modelo murino de Alzheimer bien establecido. Los ratones, conocidos como ratones 5XFAD, están genéticamente modificados para desarrollar una forma agresiva y de inicio temprano de la enfermedad que refleja algunos aspectos del Alzheimer hereditario en humanos. Los científicos estudiaron ratones machos y hembras en diferentes etapas de la vida: 1,5, 3, 7 y 12 meses de edad. Este análisis del ciclo vital les permitió trazar la secuencia de eventos patológicos, desde el nivel molecular hasta los cambios conductuales observables.
La investigación comenzó determinando cuándo aparecieron los síntomas cognitivos. Mediante una prueba de aprendizaje espacial llamada laberinto de Barnes, los investigadores descubrieron que los ratones hembra 5XFAD comenzaron a mostrar déficits de memoria significativos a los 7 meses de edad, mientras que los machos los mostraron a los 12 meses. Esto confirmó que cualquier cambio biológico ocurrido antes de estos momentos podía considerarse presintomático.
A continuación, el equipo examinó los cerebros de los ratones en busca de las placas de beta-amiloide. Descubrieron que las primeras placas aparecieron con tan solo un mes y medio de edad, en una región cerebral específica llamada subículo, un área asociada con el hipocampo e implicada en la memoria. Asimismo, los análisis de sangre revelaron que la proporción sérica de dos péptidos beta-amiloide, un indicador conocido de la formación temprana de placas, también estaba elevada a los 1,5 meses.
En cambio, otro biomarcador sanguíneo, llamado cadena ligera de neurofilamentos, que indica daño neuronal, no aumentó hasta mucho más tarde, alrededor de los 7 meses de edad. Esta cronología mostró que la patología amiloide comienza meses antes de que aparezcan los síntomas cognitivos y mucho antes de que se produzca un daño generalizado en las células nerviosas.
El estudio se centró principalmente en una proteína llamada proteína translocadora de 18 kDa, o TSPO. Esta proteína se encuentra en niveles bajos en un cerebro sano, pero aumenta significativamente cuando las neuronas están bajo estrés o durante la inflamación, lo que la convierte en un indicador clave de neuroinflamación. Mediante una técnica llamada autorradiografía cuantitativa, que mide los niveles de proteína en cortes cerebrales, los investigadores midieron la TSPO en diferentes regiones cerebrales y edades.
Los niveles de TSPO aumentaron por primera vez a los 1,5 meses de edad, al mismo tiempo y en la misma región cerebral, el subículo, donde aparecieron las primeras placas amiloides. A medida que los ratones envejecieron y las placas se extendieron a otras áreas como el hipocampo y la corteza, los niveles de TSPO también aumentaron en esas regiones. Este hallazgo relacionó directamente la aparición de neuroinflamación con la formación inicial de patología amiloide, mucho antes de que se detectara deterioro cognitivo.
Tras establecer esta conexión, los investigadores buscaron identificar qué neuronas eran responsables de la producción excesiva de TSPO. Mediante una técnica avanzada de imagenología llamada microscopía confocal de inmunofluorescencia de cuádruple marcaje, lograron visualizar simultáneamente placas amiloides, TSPO, microglía y un segundo tipo de célula de soporte cerebral llamada astrocitos.
El análisis reveló que el aumento de TSPO se localizó casi exclusivamente en la microglía. Si bien los astrocitos también se activaron a medida que la enfermedad progresaba, no mostraron un aumento de TSPO. Además, el análisis mostró que la microglía con las mayores concentraciones de TSPO era la que estaba en contacto físico directo con las placas amiloides. La microglía ubicada más lejos de las placas mostró niveles de TSPO mucho más bajos. Esto indica que la señal de TSPO observada en las exploraciones cerebrales no es solo un signo general de inflamación, sino que refleja específicamente la actividad de las células inmunitarias que interactúan con la patología amiloide.
Para determinar si estos hallazgos en ratones eran relevantes para los humanos, el equipo realizó un análisis similar en tejido cerebral post mortem de personas con una forma agresiva de Alzheimer de inicio temprano causada por una mutación genética específica (PSEN1-E280A). Esta forma de la enfermedad presenta una progresión rápida similar a la observada en los ratones 5XFAD. El análisis de tejido cerebral humano confirmó los hallazgos en ratones.
Los niveles de TSPO se elevaron significativamente en el cerebro de pacientes con Alzheimer en comparación con los controles sanos. El aumento de TSPO se localizó nuevamente en la microglía, y las microglías con mayor contenido de TSPO fueron las que se agruparon alrededor de las placas amiloides. Esta confirmación proporciona evidencia sólida de que los mecanismos observados en el modelo murino son aplicables a la enfermedad humana.
El estudio presenta algunas limitaciones. El análisis de tejido humano se realizó en un número reducido de muestras, todas de sujetos varones. Los trabajos futuros deberían incluir un grupo más amplio y diverso de muestras humanas. Además, tanto el modelo murino como los casos humanos estudiados representan formas de Alzheimer de inicio temprano y de origen genético, que representan una pequeña fracción de todos los casos. Es necesario investigar para determinar si estos hallazgos son válidos para la forma esporádica de la enfermedad, más común y de inicio tardío.
Los investigadores ya están empezando a abordar estas cuestiones mediante el estudio de modelos murinos que carecen de la proteína TSPO y ampliando su trabajo para incluir casos de Alzheimer de inicio tardío. El objetivo final es traducir estos hallazgos en aplicaciones clínicas que puedan ayudar a los pacientes antes de que se produzca un daño cerebral irreversible.
El estudio, “ La microglía asociada a la placa β-amiloide impulsa la regulación positiva de TSPO en la enfermedad de Alzheimer ”, fue escrito por Daniel A. Martínez-Pérez, Jennifer L. McGlothan, Alexander N. Rodichkin, Karam Abilmouna, Zoran Bursac, Francisco Lopera, Carlos Andrés Villegas-Lanau y Tomás R. Guilarte.
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