– Ars Technica
Los científicos ya saben que la replicación defectuosa puede desestabilizar el ADN, y un genoma inestable propenso a la mutación puede ser una característica temprana del desarrollo del cáncer.
Ascención Bustillos
Cada persona comienza como un solo óvulo fertilizado. Al llegar a la edad adulta, esa sola célula se ha convertido en aproximadamente 37 billones de células, muchas de las cuales continúan dividiéndose para producir la misma cantidad de nuevas células humanas cada pocos meses.
Pero esas células enfrentan un enorme desafío. Se debe copiar el promedio de celdas divididas 3.2 mil millones pares de bases de ADN, aproximadamente una vez cada 24 horas. La maquinaria de replicación de la célula hace un trabajo asombroso, copiando material genético a una tasa fragmentada de alrededor de 50 pares de bases por segundo.
Sin embargo, esto es muy lento para replicar un genes humanos. Si la maquinaria de copia de una célula comienza en la cabeza de cada uno de sus 46 cromosomas al mismo tiempo, acabará con el cromosoma más largo, no. 1, con 249 millones de pares de bases, en aproximadamente dos meses.
dice James Berger, biólogo estructural de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore y coautor Ensayo sobre la replicación del ADN en eucariotas En Revisión anual de bioquímica 2021. Las células de levadura tienen cientos de orígenes reproductivos potenciales, como se les llama, y animales como ratones y humanos tienen decenas de miles de ellos, repartidos por sus genomas.
“Pero eso presenta su propio desafío, que es, ¿cómo sabes por dónde empezar y cómo cronometras todo?”, dice Berger. Sin un control cuidadoso, parte del ADN puede copiarse dos veces, provocando un frenesí celular.
Mantener un estricto control sobre el proceso de replicación del ADN es particularmente importante para evitar este alboroto. Hoy en día, los investigadores están tomando medidas para comprender completamente los controles y equilibrios moleculares que han evolucionado para garantizar que cada padre comience a copiar el ADN solo una vez, para producir con precisión un genoma nuevo y completo.
Hazlo bien, hazlo rápido
Pueden ocurrir cosas malas si la replicación no se inicia correctamente. Para que se copie el ADN, la doble hélice del ADN debe abrirse y las hebras individuales resultantes, cada una de las cuales sirve como plantilla para construir una nueva segunda hebra, son susceptibles de romperse. O el proceso podría fallar. «Uno realmente quiere resolver la redundancia rápidamente», dice John Devley, bioquímico del Instituto Francis Crick en Londres. Los problemas durante la replicación del ADN pueden hacer que el genoma se desorganice, lo que suele ser un paso esencial en el camino hacia el cáncer.
Algunas enfermedades genéticas también son causadas Problemas con la replicación del ADN. Por ejemplo, el síndrome de Meyer-Gorlin, que implica baja estatura, orejas pequeñas y rótulas pequeñas o inexistentes, es causado por mutaciones en varios genes que ayudan a iniciar el proceso de replicación del ADN.
Se necesita un baile estrechamente coordinado de docenas de proteínas para que la maquinaria de replicación del ADN comience a replicarse en el punto correcto del ciclo de vida de una célula. Los investigadores tienen una idea bastante buena de qué proteínas hacen qué, porque pudieron hacer que la replicación del ADN sucediera en mezclas biológicas libres de células en el laboratorio. Imitan los primeros pasos críticos para iniciar la replicación. utilizando proteínas de levadura– del mismo tipo que se usa para hacer pan y cerveza – y han imitado mucho todo el proceso de replicación Uso de copias humanas de proteínas de replicacióntambién.
La célula controla el inicio de la replicación del ADN en un proceso de dos pasos. El objetivo de este proceso es controlar las acciones de una enzima crucial, llamada helicasa, que desenrolla la doble hélice del ADN en preparación para su transcripción. En el primer paso, las helicasas inactivas se cargan en el ADN en el origen, donde se inicia la replicación. Durante el segundo paso, se activa la helicasa para decodificar el ADN.
Listo (descargar helicasa)…
El proceso comienza con un grupo de seis proteínas que se encuentran en el origen. Este grupo se llama ORC En forma de anillo de doble capa. El equipo de Berger descubrió que tenía una ranura práctica que le permitía deslizarse en hebras de ADN.
En la levadura de panadería, una de las favoritas de los científicos que estudian la replicación del ADN, estos sitios de inicio son fáciles de detectar: contienen una secuencia de ADN básica específica de 11 a 17 letras de largo, rica en las bases químicas adenina y timina. Los científicos observaron cómo un orco agarraba el ADN y luego se deslizaba, Encuentre la secuencia de origen Hasta que encuentra el lugar adecuado.
Pero en los humanos y otras formas de vida complejas, los sitios de iniciación no están claramente definidos, y no está del todo claro qué hace que un orco se rompa y se agarre, dice Alessandro Costa, biólogo estructural del Instituto Crick que, con Devley, escribió Sobre el inicio de la replicación del ADN En la Revisión anual de bioquímica de 2022. Parece probable que la replicación comience en lugares donde el genoma, generalmente envuelto firmemente alrededor de proteínas llamadas histonas, se ha aflojado.
El inicio de la replicación del ADN comienza al final de la división celular anterior y continúa a lo largo de la fase del ciclo celular conocida como G1. La síntesis de ADN ocurre durante la fase S. Los niveles de una proteína llamada CDK son necesarios para garantizar que el ADN se replique solo una vez. Cuando los niveles de CDK son bajos, las helicasas pueden saltar sobre el ADN y comenzar a desenvolverlo. Pero el empalme repetido no ocurre porque los niveles de CDK aumentan, y esto evita que la helicasa se una nuevamente.
Una vez que el ORC descansa sobre el ADN, atrae un segundo complejo proteico: uno que incluye la hélice que eventualmente desenrollará el ADN. Costa y sus colegas usaron microscopía electrónica para ver cómo se usan los orcos Señuelos al principio una helicasa, luego otra. La helicasa también tiene forma de anillo, y cada uno se despliega para envolver el ADN de doble cadena. Luego, los dos planos se cierran de nuevo, uno frente al otro en las hebras de ADN, como dos cuentas en un hilo.
Al principio, simplemente se sientan allí, como autos sin gasolina en el tanque. Todavía no se ha activado, y en este momento, la celda realiza su trabajo habitual.
Consigue un set (Activación Helicase)…
Las cosas comienzan muy rápido cuando una molécula importante llamada CDK agita la bandera verde, lo que desencadena un salto en los pasos químicos que atraen a más proteínas. Uno de ellos es la ADN polimerasa, lo que Costa llama la «máquina de escribir» que construirá nuevas hebras de ADN, que se une a cada helicasa. Otros activan helicasas, que ahora pueden quemar energía para fluir a lo largo del ADN.
Cuando esto sucede, cambia la forma de las helicasas, empujando una hebra de ADN y tirando de la otra. Esto crea tensión en los enlaces de hidrógeno débiles que normalmente mantienen unidas las dos hebras por las bases: las As, Cs, Ts y Gs que forman los peldaños de la escalera del ADN. Los mechones están desgarrados. Costa y sus compañeros han observado cómo estos dos helicópteros eran descifrar el ADN entre ellosY han visto cómo los aviones mantienen las bases libres estables y fuera del camino.
Acercarse / Izquierda: varios genes involucrados en el inicio de la replicación del ADN (eje horizontal), es decir, transcritos por error en números adicionales, se amplifican en diversos grados (eje vertical) en diferentes tipos de cáncer. Derecha: en el cromosoma 8, un grupo de tres genes, que se muestra en texto verde, a menudo se amplifica en algunos tipos de cáncer.
¡El va!
Al principio, ambos estados estaban envueltos alrededor de las dos hebras de ADN, y no podían llegar tan lejos porque estaban uno frente al otro y chocaban entre sí. Pero luego ambos se someten a una reposición, escupiendo una hebra de ADN u otra fuera del bucle. Ahora separados, pueden amontonarse unos sobre otros y la replicación continúa a buen ritmo.
Cada motor helicasa se mueve a lo largo de su propio hilo individual, en dirección opuesta al otro. Dejan atrás el origen y se alejan de los pares de bases con enlaces de hidrógeno a medida que viajan. La ADN polimerasa está justo detrás, transcribiendo letras de ADN cuando se liberan de sus parejas.
La segunda tarea del CDK es evitar que cualquier otra aeronave se suba a los activos. Por lo tanto, hay un solo inicio de replicación para cada parentesco, lo que asegura la transcripción adecuada del genoma, aunque la transcripción no comience al mismo tiempo en todos los sitios. Todo el proceso de replicación del ADN en células humanas dura unas ocho horas.
Todavía hay mucho por hacer. Por un lado, el ADN que se copia no es una doble hélice desnuda. Está envuelto alrededor de las histonas y unido a muchas otras proteínas que intervienen en la activación o desactivación de los genes. Hacer copias de genes de ARN. ¿Cómo se influyen entre sí estas proteínas de flujo y cómo evitan conflictos entre sí?
Además de esta biología básica fascinante, un proceso fascinante que es esencial para toda la vida en la Tierra, existen implicaciones para enfermedades como el cáncer. Los científicos ya saben que la replicación defectuosa puede desestabilizar el ADN, y un genoma inestable propenso a la mutación puede ser una característica temprana del desarrollo del cáncer. engaño Investigación exahustiva Vínculos entre las proteínas de replicación y el cáncer.
«Creo que hay oportunidades para intervenciones terapéuticas para estos sistemas», dice Berger, «una vez que tengamos suficientes conocimientos sobre cómo funcionan y cómo se ven».
Danza de ámbar, una escritora científica del área de Los Ángeles, también le gusta dividir las tareas grandes en partes más pequeñas: Me tomó cinco días completar los pasos de redacción de este artículo. Este artículo apareció originalmente en revista conocida, un esfuerzo periodístico independiente de Annual Reviews. Inscribirse las noticias.
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