EL ESPECTÁCULO SECUNDARIO

ET. Por Jennie Erin Smith

Amediados de la década de 1970, un investigador de psiquiatría llamado Raymond Bartus reunió a un grupo de monos rhesus ancianos, reproductores retirados de laboratorios de todo Estados Unidos, para poner a prueba una nueva e interesante idea sobre los orígenes de la enfermedad de Alzheimer.

Una serie de investigaciones en Estados Unidos y el Reino Unido implicaron al sistema colinérgico del cerebro, compuesto por neuronas que producen una sustancia química llamada acetilcolina. Si bien este neurotransmisor normalmente está presente en todo el cerebro, estudios de autopsia revelaron una misteriosa deficiencia del mismo en los cerebros de pacientes con Alzheimer. Los investigadores también informaron de daños graves en el núcleo basal de Meynert, ubicado en una región profunda del cerebro llamada prosencéfalo basal, desde donde las neuronas colinérgicas proyectan a áreas importantes para la memoria y el aprendizaje.

En el campus de la farmacéutica Parke-Davis en Michigan, Bartus puso a prueba a sus monos con un complejo dispositivo de su propio diseño, en el que los animales podían obtener comida recordando correctamente en cuál de las nueve ventanas habían visto un destello de luz. Descubrió que la memoria a corto plazo de los monos mayores se deterioraba de forma similar a los primeros síntomas de los pacientes con Alzheimer. Sin embargo, su rendimiento mejoró cuando les administró fisostigmina, un fármaco aislado de una semilla africana que impide la degradación de la acetilcolina. Por el contrario, los monos jóvenes tuvieron dificultades en la prueba de memoria, al igual que los animales mayores, cuando les administró escopolamina, un fármaco que bloquea la señalización colinérgica.

Como científico de una compañía farmacéutica, Bartus trabajaba al margen de los neurólogos y patólogos académicos que dirigían los estudios en humanos. Pero, como recuerda, «nadie se comunicaba entre sí», así que decidió recopilar la creciente evidencia y complementarla con sus hallazgos en monos. Su artículo de 1982 en Science fue el primero en articular «la hipótesis colinérgica de la disfunción de la memoria geriátrica». Esta hipótesis sostenía que la pérdida de neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal provocaba la pérdida de memoria relacionada con la edad, y que el Alzheimer podría concebirse como un fallo más drástico del mismo sistema.

Nadie asumió que la disfunción colinérgica fuera el único fenómeno cerebral durante el Alzheimer. Ciertamente, no explicaba las lesiones características —placas seniles pegajosas y filamentos proteicos enredados— en los cerebros de quienes fallecían a causa de la enfermedad. Sin embargo, la hipótesis ofrecía una diana terapéutica intuitiva en un momento en que los investigadores sospechaban que la pérdida de neurotransmisores podía desencadenar enfermedades neurodegenerativas. A principios de la década de 1970, la levodopa, un medicamento que sustituía la dopamina perdida en la enfermedad de Parkinson, resultó revolucionaria para los pacientes, aliviando los temblores y restaurando la movilidad. Parecía cuestión de tiempo que surgieran fármacos similares para tratar el Alzheimer.

Pronto lo hicieron, pero los potenciadores de la acetilcolina nunca alcanzaron el éxito arrollador de la levodopa. La hipótesis colinérgica apenas tenía una década cuando se enfrentó a un rival formidable: la idea de que el beta-amiloide —la proteína pegajosa que forma placas en la corteza cerebral— era la causa probable de la enfermedad. La investigación colinérgica «ya estaba cayendo en desuso incluso antes de que se aprobaran los primeros fármacos», lamenta Bartus.

Una generación después, la hipótesis amiloide y los tratamientos que inspiró han tenido dificultades, mientras que la evidencia que respalda el papel de las neuronas colinérgicas se ha fortalecido. Ahora, el campo está redescubriendo la hipótesis que dejó atrás. «Se están retomando otras ideas, otros tipos de células, otros cambios celulares que afectan la cognición», afirma el neurocientífico Hongkui Zeng del Instituto Allen.

El artículo de Bartus inspiró a Ezio Giacobini, un farmacólogo italiano que trabajaba en Estados Unidos. En la década de 1980, Giacobini fue pionero en el desarrollo de moléculas que inhiben una enzima que degrada la acetilcolina, manteniendo así una mayor cantidad de este compuesto químico esencial en el cerebro de personas cuyas neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal estaban muriendo. A partir de la década de 1990, una serie de fármacos de esta clase, conocidos colectivamente como inhibidores de la colinesterasa, se convirtieron en los primeros tratamientos para el Alzheimer aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), y tres de ellos —donepezilo, rivastigmina y galantamina— siguen utilizándose ampliamente en la actualidad. Sin embargo, su eficacia no es muy buena ni duradera. Incluso Bartus, defensor de estos fármacos durante toda su vida, se esforzó por referirse a ellos como «paliativos».

Una experiencia al inicio de los estudios de Giacobini puso de manifiesto sus limitaciones. Se autoadministró el compuesto que había revitalizado a los monos olvidadizos de Bartus: fisostigmina, tristemente célebre en África Occidental por su uso como veneno. «Media hora después, vomité», recuerda Giacobini. «Fue demasiado violento, demasiado violento». La acetilcolina afecta a muchos sistemas corporales, provocando sudoración, salivación y malestar gastrointestinal cuando sus niveles aumentan. Los fármacos que desarrolló eran más suaves, pero incluso en dosis lo suficientemente altas como para marcar la diferencia, los efectos secundarios seguían siendo considerables.

Una de las debilidades percibidas de la hipótesis colinérgica era que no podía explicar por qué las neuronas del prosencéfalo basal comenzaban a morir. La emergente hipótesis amiloide, por otro lado, sugería una cadena causal: en familias con formas hereditarias de Alzheimer, las mutaciones genéticas favorecían la acumulación de proteína amiloide pegajosa en el cerebro, lo que preparaba el terreno para una compleja cascada de daño. Los ratones modificados genéticamente para portar estas mutaciones también desarrollaron problemas de memoria y placas, lo que convenció a muchos investigadores de que si se podía detener la acumulación de amiloide, también se podría detener la enfermedad.

“Para ser justos, si yo hubiera estado en su lugar en aquel momento, probablemente también habría dicho: ‘¡Joder, lo hemos resuelto!’”, afirma Taylor Schmitz, neurocientífico de la Western University que estudia la función colinérgica en personas y ratones.

En la década de 1990, la época dorada de los neurotransmisores dio paso a una fascinación por las proteínas causantes de enfermedades —el beta-amiloide y la proteína tau, responsable de la formación de ovillos neurofibrilares— y por las áreas de la corteza cerebral que sufrían los primeros daños asociados a estas proteínas. Bartus empezó a sentirse como un «invitado por obligación» en las conferencias. Abandonó su investigación sobre el sistema colinérgico en el año 2000, no sin antes advertir en un artículo que, si bien los hallazgos sobre el amiloide eran realmente fascinantes, podrían pasar años o décadas antes de que se tradujeran en terapias. Mientras tanto, argumentaba que era necesario perfeccionar y mejorar los fármacos colinérgicos, que ya estaban en marcha.

En cambio, las farmacéuticas perdieron interés y dejaron de lado fármacos con mecanismos novedosos que habían demostrado ser muy prometedores en los ensayos clínicos. Los médicos continuaron recetando inhibidores de la colinesterasa porque era lo único que tenían a mano.

Algunos intentos forzados de fusionar las hipótesis amiloide y colinérgica solo contribuyeron a la reacción negativa, afirma el neurocientífico Marsel Mesulam, de la Universidad Northwestern, quien identificó por primera vez el núcleo basal de Meynert como el centro de las neuronas colinérgicas. La investigación colinérgica llegó a percibirse como "una especie de espectáculo secundario" en la investigación del Alzheimer, comenta, "lo cual es lamentable".

Eso no significa que el interés desapareciera por completo. Los patólogos publicaron los primeros mapas digitales del prosencéfalo basal, lo que permitió que muchas más personas lo estudiaran. Los investigadores observaron una pérdida de neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal en personas con demencia debida a la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de cuerpos de Lewy, lo que sugiere que su fallo podría ser una característica más general de la neurodegeneración. (Actualmente, los inhibidores de la colinesterasa se utilizan para tratar ambas afecciones). Mesulam descubrió tau anormal dentro de las neuronas colinérgicas en personas que fallecieron con deterioro cognitivo, un indicio de que las proteínas de la enfermedad podrían desempeñar un papel en su debilitamiento. Además, los inhibidores de la colinesterasa parecieron ayudar a preservar la estructura cerebral y el flujo sanguíneo cerebral en pacientes con Alzheimer, lo que sugiere que los fármacos podrían tener más que efectos paliativos. Mesulam publicó artículos de revisión periódicos que retomaban la hipótesis pasada de moda e incorporaban cualquier nueva línea de investigación interesante.

Schmitz era estudiante de posgrado en la década de 2010 cuando comenzó a leer los artículos de Mesulam. «Marsel es un científico muy competente, pero además escribe con gran belleza», afirma. Lo que Schmitz leyó lo convenció de que lo ocurrido en el campo del Alzheimer —el giro abrupto de las estructuras cerebrales subcorticales a la corteza, de los neurotransmisores al amiloide y la proteína tau— «era un tanto trágico». En el proceso, se perdió la cuestión de dónde comienza el Alzheimer en el cerebro. La opinión generalizada apuntaba ahora a una región llamada corteza entorrinal, donde se observa por primera vez la acumulación de tau.

En 2016, Schmitz y el neurocientífico Nathan Spreng desafiaron audazmente esta idea con datos de la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer, un estudio a largo plazo que utiliza resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones (PET) para observar el desarrollo de la enfermedad en personas vivas. Informaron que la degeneración en el prosencéfalo basal predecía el daño posterior en la corteza entorrinal, y no al revés.

El sorprendente hallazgo se produjo justo cuando los primeros ensayos clínicos no mostraban ningún beneficio de los fármacos anti-amiloides experimentales, diseñados para eliminar las placas en el cerebro. Parecía que faltaba algún elemento esencial en la hipótesis amiloide. Otros estudios volvían a centrar la atención en las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal: la manipulación de estas células con luz en ratones transgénicos reveló la potencia y precisión con la que influyen en la percepción y el aprendizaje. Los nuevos trazadores PET permitieron a los investigadores evaluar la función colinérgica en tiempo real en personas enfermas y sanas. Y los innovadores métodos de imagen permitieron finalmente a los científicos observar estas neuronas en todo su esplendor.

«Aquí está: el núcleo basal de Maynert», dice la neuropatóloga Melissa Murray de la Clínica Mayo de Florida, mientras desenvuelve una sección de cerebro humano conservado y señala un pequeño punto marrón. «Es un núcleo diminuto. Y, sin embargo, tiene un poder enorme porque envía proyecciones colinérgicas por toda la corteza».

Patólogos como Murray saben desde hace décadas que estas neuronas especializadas son largas. Pero en 2014, cuando un grupo de la Universidad Johns Hopkins comenzó a utilizar una técnica llamada marcaje genético disperso para visualizar neuronas colinérgicas individuales del prosencéfalo basal en el cerebro de ratones, incluso los expertos en la materia se sorprendieron por la magnitud de su ramificación. En los ratones, los axones de cada célula miden aproximadamente 50 centímetros si se extienden en línea recta. Los investigadores calcularon que los axones de una célula humana, dispuestos de la misma manera, tienen un total de 100 metros de proyecciones.

Anclada en el prosencéfalo basal de un ratón, una sola neurona colinérgica envía ramificaciones a través de la corteza, alcanzando regiones clave para la emoción, la atención y la memoria. Células como esta se encuentran entre las primeras en morir en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. Los científicos creen que su gran tamaño y sus extremas necesidades energéticas las hacen, junto con las áreas cerebrales a las que sirven, susceptibles al daño relacionado con la edad.

(GRÁFICO) A. FISHER/ CIENCIA ; (DATOS) ARENA MANNING Y STACI SORENSEN/INSTITUTO ALLEN

Sus asombrosas dimensiones ofrecieron pistas sobre por qué estas células podrían ser selectivamente vulnerables en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. "Es como si los cuerpos celulares estuvieran en la torre de control en Houston, Texas, y sus terminales axónicas en órbita terrestre baja", explica Schmitz. Esto significa que requieren cantidades extraordinarias de energía para transmitir señales de manera efectiva. Además, están naturalmente más expuestas: en comparación con otras neuronas, tienen menos mielina, una capa grasa que aísla y protege las células. En junio, Schmitz y sus colegas publicaron un extenso análisis de las numerosas presiones evolutivas y del desarrollo que, según argumentan, predisponen a estas neuronas a fallar.

No son las únicas neuronas de larga proyección que preocupan a los investigadores del Alzheimer. Murray también estudia las células alargadas que producen el neurotransmisor norepinefrina y que se originan en una estructura cerebral profunda distinta llamada locus coeruleus. Ha relacionado patrones específicos de síntomas del Alzheimer con el daño al locus coeruleus y al núcleo basal de Meynert . La cuestión no es si estas áreas y sus neuronas especiales son importantes, afirma. Es "¿por qué se están viendo tan afectadas?".

Schmitz cree que podría no existir un desencadenante universal. Cualquier alteración en la capacidad del cerebro para absorber glucosa, incluidos los cambios vasculares relacionados con la edad que reducen el flujo sanguíneo, podría debilitar aún más estas células ya sobrecargadas y destruir sus ramificaciones neuronales en la corteza. Factores de riesgo conocidos para el Alzheimer, como el tabaquismo, los trastornos del sueño, la inflamación crónica y la diabetes, podrían poner en marcha el proceso. Los cambios en el metabolismo lipídico causados ​​por genes de riesgo conocidos para el Alzheimer, como el APOE4, también podrían predisponer a las neuronas de larga proyección a la degeneración.

Pero aún no está claro por qué algunas personas pueden resistir estos ataques y otras desarrollan demencia. Aquí es donde la investigación debe centrarse, según afirman Schmitz y Murray. «Si el cerebro está dotado de mecanismos endógenos de resiliencia, ¿cómo se puede contrarrestar esto farmacológicamente?», pregunta Schmitz. «¿En lugar de simplemente intervenir y eliminar la patología?».

Giacobini era un estudiante en Turín, Italia, cuando recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1936 por sus estudios pioneros sobre la acetilcolina. A sus 97 años, sigue publicando y recientemente ha tenido la satisfacción de ver confirmada la labor de toda su vida en el campo de los fármacos colinérgicos.

A principios de este año, en una conferencia en Copenhague, Giacobini y el psiquiatra Lon Schneider, de la Universidad del Sur de California, presentaron un análisis de los resultados cognitivos de ensayos aleatorizados de las principales clases de fármacos para el Alzheimer: los inhibidores de la colinesterasa y los nuevos anticuerpos anti-amiloides. Los anticuerpos se denominan "modificadores de la enfermedad" por sus efectos reductores de amiloide, mientras que los fármacos colinérgicos se consideran tratamientos "sintomáticos". Sin embargo, los investigadores descubrieron que sus efectos eran prácticamente comparables. "Mostramos el mismo efecto [de magnitud], solo que el efecto del inhibidor de la colinesterasa es más prolongado", afirma Giacobini. Si un fármaco modifica la cognición durante años, "¿no se trata acaso de un modificador de la enfermedad?".

Ante las limitaciones de los fármacos anti-amiloides, los investigadores parecen estar tomando más en serio los agentes colinérgicos. Este año, las terapias para "mejorar la cognición", una denominación que engloba a la mayoría de los fármacos dirigidos al sistema colinérgico, fueron la categoría de mayor crecimiento en el desarrollo de medicamentos para el Alzheimer . Algunos ensayos clínicos las están probando en combinación con otros fármacos, incluido un anticuerpo anti-amiloide. "Sea cual sea el futuro del tratamiento del Alzheimer", afirma Mesulam, "los fármacos colinérgicos formarán parte del cóctel".

Algunos equipos están trabajando en fármacos que estimulan receptores específicos en las neuronas colinérgicas, conocidos por afectar la cognición, en lugar de inundar el sistema con acetilcolina. El químico farmacéutico Abraham Fisher, presidente de AD/PD, una conferencia anual sobre investigación del Alzheimer y el Parkinson, desarrolló uno de estos agentes, el NSC001, que se está probando en estudios de fase 2 para tratar a personas con Alzheimer leve a moderado. Dado que los receptores a los que se dirige suelen conservarse incluso en etapas avanzadas de la enfermedad, Fisher cree que el NSC001 también podría ser eficaz en pacientes con enfermedad más avanzada.

La xanomelina, un fármaco que activa dos tipos de receptores colinérgicos, se probó durante la década de 1990 para mejorar la función cognitiva en personas con Alzheimer. Parecía ser eficaz, pero se descartó debido a los efectos secundarios estomacales. Posteriormente, los investigadores la combinaron con un segundo fármaco para bloquear dichos efectos, y en 2024 la combinación obtuvo la aprobación de la FDA para la esquizofrenia después de que los ensayos demostraran que también podía tratar la psicosis. Ahora se está probando para tratar los síntomas psiquiátricos y cognitivos en pacientes con Alzheimer, y se esperan los resultados del primer ensayo de fase 3 a finales de este año.

Otros fármacos en desarrollo actúan sobre el receptor p75, que se expresa abundantemente en las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal. El receptor p75 ayuda a las neuronas a formar nuevas conexiones y a eliminar las innecesarias, pero también puede provocar su degeneración bajo estrés. Se espera que el bloqueo parcial de este receptor pueda prevenir su muerte.

En una reunión sobre el Alzheimer celebrada en julio, el neurólogo Frank Longo, de la Universidad de Stanford, presentó un análisis alentador de los estudios de fase 2 de un fármaco dirigido a la proteína p75. Según Longo, esta molécula fortalece la resistencia de las sinapsis a nivel fundamental. Sin embargo, ni Longo ni la empresa que fundó hacen hincapié en su conexión con el sistema colinérgico.

En muchos ámbitos del desarrollo de fármacos, la reputación de los fármacos colinérgicos sigue estando "desprestigiada", afirma Elizabeth Coulson, neurocientífica de la Universidad de Melbourne que desarrolla otra terapia basada en el receptor p75. Coulson asegura que está decidida a cambiar esta situación: "Me he propuesto, casi como una cruzada, convencer a todo el mundo de la importancia del sistema colinérgico". Recientemente, su investigación se ha centrado en cómo la señalización colinérgica del prosencéfalo basal activa el sistema glinfático , la red de eliminación de líquidos y desechos que se ve afectada en la enfermedad de Alzheimer, lo que podría agravar el cuadro clínico.

Independientemente del éxito de los nuevos fármacos, el resurgimiento de la investigación colinérgica ha motivado a más científicos a comprender qué hace que las neuronas colinérgicas y otras células similares sean más vulnerables en las primeras etapas de la enfermedad. Además, ha reorientado un campo que durante mucho tiempo estuvo obsesionado con la corteza cerebral —sede de la cognición y epicentro de la acumulación de amiloide— hacia regiones cerebrales profundas menos exploradas.

Eso es algo positivo, afirma Zeng, quien ha cartografiado las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal en ratones, y cuyos colegas del Instituto Allen cartografiaron recientemente las extraordinariamente largas neuronas del locus coeruleus del ratón. Los científicos del instituto están identificando miles de tipos de células en el cerebro del ratón, y aproximadamente el 80 % se originan en regiones subcorticales. Estas “son realmente importantes también para la función cognitiva y neuromoduladora”, explica. “No se trata solo de las neuronas corticales”.

La neurocientífica Li-Huei Tsai, del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), comparte esta opinión. En 2024, mientras investigaba un tipo de estimulación cerebral no invasiva para mejorar la eliminación glinfática de proteínas patógenas, Tsai observó que la intervención no funcionaba cuando se desactivaba deliberadamente la señalización colinérgica en el prosencéfalo basal. «Esto demuestra que la señalización colinérgica es fundamental para lo que observamos», afirma Tsai. «Cuando la ciencia proviene de diversas fuentes, pero todas convergen en el mismo sistema, resulta particularmente convincente».

Schmitz ha contribuido enormemente a integrar los diversos campos de esta ciencia, uniendo a sus colegas expertos en imagenología con los anatomistas y los desarrolladores de fármacos. Este verano organizó una conferencia en la que participaron como ponentes Mesulam y Giacobini, junto con investigadores que, como Tsai, se adentraron en este campo por otros ámbitos.

Ahora, a sus 46 años, Schmitz considera sorprendente lo bien que se mantiene vigente la hipótesis, que surgió casi al mismo tiempo que él. Mesulam no se sorprende. «El sistema colinérgico no es algo que esté de moda o no. Es una realidad», afirma. «Así que, ¿por qué no investigarlo?».

doi: 10.1126/science.z91c7ic

Jennie Erin Smith

________

Autor: Jennie Erin Smith escribe sobre medicina y neurociencia para la revista Science y es autora de dos libros de no ficción: Stolen World: A Tale of Reptiles, Smugglers, and Skulduggery y Valley of Forgetting: Alzheimer's Families and the Search for a Cure .

______________________