Una enzima con acción similar a la de una cortadora de césped revierte décadas de envejecimiento molecular en el tejido humano
En un estudio de prueba de concepto, una enzima modificada genéticamente escindió y reparó el daño proteico relacionado con la edad en el tejido humano, que durante mucho tiempo se consideró irreversible
Crédito de la imagen: Revel Pharmaceuticals, Inc.
Laura Tran, PhD
the-scientist.com/14 de julio de 2026Lectura de 4 minutos
Los investigadores desarrollaron una enzima capaz de revertir el daño celular que durante mucho tiempo se creyó irreversible.
IImagina un filete chisporroteando en una sartén. Mientras se cocina, experimenta un dorado no enzimático llamado reacción de Maillard . Este proceso químico entre aminoácidos y azúcares reductores crea compuestos aromáticos, un aroma delicioso y una carne bien dorada. Pero esta reacción no es exclusiva de los alimentos; también ocurre en los seres humanos.
“En lugar de cocinar a 400 grados durante 30 minutos, cocinamos a 98 grados durante 50 a 70 años, y acumulamos algunos de los mismos productos [que en los alimentos]… y el cuerpo no tiene forma de eliminarlos”, dijo Aaron Cravens , director ejecutivo de Revel Pharmaceuticals, una empresa que desarrolla enzimas terapéuticas. Las personas acumulan productos finales de glicación avanzada (AGE) en proteínas de larga vida, como el colágeno, la elastina y las proteínas del cristalino. Las modificaciones proteicas resultantes son dañinas y pueden provocar un envejecimiento biológico acelerado a través del daño celular y la inflamación crónica; peor aún, se cree que este daño es irreversible.
Decididos a revertir este daño, Cravens y sus colegas diseñaron una enzima que actúa sobre el AGE más abundante en el cuerpo humano. Sus hallazgos, publicados en Nature Communications , demostraron que la enzima oxidaba el AGE objetivo y, por lo tanto, reparaba las modificaciones dañinas, reduciendo los niveles de daño de un donante de tejido de 75 años a los observados en una persona de 31 años.<sup> 1 </sup> Este trabajo es una prueba de concepto de que el daño proteico puede revertirse gracias a la reparación enzimática. Los investigadores esperan que este trabajo siente las bases para el desarrollo de intervenciones, en particular para poblaciones de pacientes que acumulan AGE a un ritmo más rápido, como aquellos con diabetes tipo 2.
Grupos anteriores han intentado desarrollar enzimas para atacar y escindir los AGE; sin embargo, sus intentos no tuvieron éxito. Según Cravens, uno de los mayores desafíos es que no existe una enzima natural obvia que realice esta reacción, así que ¿cómo empiezan los investigadores a buscarla? "Es como buscar una aguja en un pajar, y una vez que la encuentras, tienes que modificarla porque está muy desafilada... tienes que afilarla para convertirla en una herramienta útil".
Narisa Trabosh, científica de Revel Pharmaceuticals, junto con Cravens y sus colegas, diseñaron CMLase para combatir los AGE (productos finales de glicación avanzada) en proteínas de larga vida. Fotografía de Katie Hanrahan
En su búsqueda, los investigadores se centraron en la Nε-carboximetil-lisina (CML), el AGE más abundante que se forma en los residuos de lisina de las proteínas.² La CML puede actuar como ligando al unirse al receptor de AGE; esto promueve la señalización celular que impulsa la inflamación, el estrés oxidativo y la progresión de la enfermedad.³ Por lo tanto, el objetivo del equipo era encontrar una enzima que pudiera unirse a la CML y también revertir este proceso dañino. «Creemos que se puede eliminar [el daño causado por la CML] enzimáticamente, desarrollando estas enzimas cortacésped que pueden simplemente cortar y eliminar estos cambios de las proteínas», explicó Cravens.
A continuación, el equipo examinó grandes bibliotecas de ADN para encontrar una enzima con actividad de escisión de CML, ya sea en estado libre o peptidil-CML, que es cuando la CML se incorpora a una proteína más grande como el colágeno. En su búsqueda, los investigadores encontraron que la glicina oxidasa de la bacteria Calidithermus roseus (CrGO) era una candidata potencial. Posteriormente, utilizaron la evolución dirigida para potenciar la actividad oxidasa de la enzima, lo que restauraría la lisina nativa y revertiría las modificaciones de CML en proteínas de larga vida.
Los investigadores evaluaron la actividad de su enzima recientemente mejorada, la variante CrGO-897 (CMLase), en un panel de proteínas fisiológicamente relevantes, incluyendo caseína, hemoglobina, colágeno y extracto proteico total de retina. Indujeron modificaciones de CML de grado similar tratando las proteínas con ácido glicólico. Posteriormente, el equipo midió los niveles de CML antes y después del tratamiento enzimático y descubrió que la CMLase podía eliminar la mayor parte del daño causado por la CML en las proteínas.
Dado que la acumulación de CML suele producirse en organismos longevos, los modelos animales de corta vida no son adecuados. «Si tienes 50, 60 o 70 años, has tenido una experiencia vital totalmente distinta a la de un ratón que ha vivido dos años. Por lo tanto, tus tejidos han acumulado un tipo de daño muy diferente», explicó Cravens. Así pues, el equipo probó CMLase en tejido humano, donde la CML ha tenido décadas para acumularse.
Los investigadores probaron CMLase en tejido de aorta, piel y cristalino —lugares de acumulación de CML— de donantes de entre 20 y 25 años y los compararon con un donante de 75 años. Luego, buscaron una reducción o presencia de CML. Los resultados sorprendieron a Cravens. «Nos quedamos bastante atónitos porque esperábamos una reducción del 20 por ciento», dijo. «Pero después de estos estudios, el tratamiento posterior con la enzima demostró que estábamos reduciendo los niveles hasta alcanzar los que se observarían en el tejido de una persona de unos 30 años».
«Me pareció bastante audaz siquiera intentar abordar este problema», dijo James Galligan , farmacólogo y toxicólogo de la Universidad de Arizona, quien estudia la glicación de proteínas y su impacto en la salud y la enfermedad, y que no participó en el estudio. «Si observamos las modificaciones postraduccionales (MPT), son muy resistentes. No van a desaparecer… durante mucho tiempo se las ha considerado irreversibles». Sin embargo, añadió: «En este caso, con los parámetros que utilizan, han logrado desarrollar un método selectivo para eliminar estas modificaciones».
Basándose en estos hallazgos, el trabajo de los investigadores constituye una prueba de concepto para revertir el daño tisular envejecido relacionado con la LMC. Galligan añadió: «[Este trabajo] allana el camino para, al menos, dilucidar la biología de la función de estas PTM». Cravens expresó su entusiasmo ante la posibilidad de utilizar este tratamiento como una solución definitiva, que permita a los pacientes reparar y eliminar décadas de daño. Reducir la carga de la LMC sobre las proteínas de larga vida podría ser una estrategia viable para disminuir la carga de la enfermedad en personas con diabetes y otras enfermedades relacionadas con la edad.
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Referencias
Trabosh N, et al. Reversión del envejecimiento químico de proteínas mediante desglucosación enzimática . Nat Commun. 2026.
Reddy S, et al. La N épsilon-(carboximetil)lisina es un antígeno dominante de producto final de glicación avanzada (AGE) en las proteínas tisulares . Biochemistry . 1995;34(34):10872-10878.
Ramasamy R, et al. Productos finales de glicación avanzada y RAGE: un hilo conductor en el envejecimiento, la diabetes, la neurodegeneración y la inflamación . Glycobiology . 2005;15(7):16R-28R.
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Fuente:
