Científicos han desarrollado una novedosa herramienta que puede aumentar la producción de energía en las neuronas y revertir la pérdida de memoria en modelos murinos de demencia.
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Eric W. Dolan
psypost.org 25 de septiembre de 2025
El estudio, publicado en Nature Neuroscience , sugiere que la baja actividad mitocondrial podría ser una causa directa del deterioro cognitivo en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la demencia frontotemporal. Al activar esta nueva herramienta en el hipocampo, la parte del cerebro implicada en la memoria, los investigadores lograron restaurar la memoria de reconocimiento en ratones con deterioro temprano de la enfermedad.
El estudio fue dirigido por investigadores del Inserm y la Universidad de Burdeos en el NeuroCentre Magendie (Francia), en colaboración con la Universidad de Moncton (Canadá) y varios centros europeos de neurociencia. El objetivo del equipo era explorar si el deterioro de la función mitocondrial desempeña un papel causal en los síntomas cognitivos observados en los trastornos cerebrales. Las mitocondrias, a menudo descritas como las centrales energéticas de la célula, son responsables de producir la energía necesaria para una amplia gama de funciones celulares, incluidas las neuronales.
Investigaciones previas han observado repetidamente déficits mitocondriales en afecciones como la enfermedad de Parkinson, el Alzheimer y la demencia frontotemporal. Sin embargo, estas asociaciones han sido principalmente correlacionales. No estaba claro si estas deficiencias energéticas eran la causa principal de los problemas cognitivos o un efecto secundario de otros mecanismos patológicos. Una de las principales razones de esta incertidumbre fue la falta de herramientas para aumentar directa y selectivamente la actividad mitocondrial en el tejido cerebral vivo.
“Junto con mis colaboradores, me he dedicado durante mucho tiempo a investigar los mecanismos por los cuales las mitocondrias (estas centrales energéticas microscópicas) sustentan la función cerebral óptima”, explicó el autor del estudio Etienne Hébert Chatelain , profesor asociado de biología en la Universidad de Moncton y Cátedra de Investigación de Canadá en Señalización Mitocondrial.
Las mitocondrias generan la energía necesaria para los procesos celulares, y su función es especialmente crucial en el cerebro, el órgano que más energía consume en el cuerpo humano. Nuestras investigaciones previas han demostrado que incluso alteraciones sutiles en la actividad mitocondrial pueden afectar significativamente funciones cognitivas clave, como el aprendizaje y la memoria.
Además, se ha planteado la hipótesis de que la disfunción mitocondrial en el cerebro podría contribuir a la aparición y progresión de diversos trastornos neurodegenerativos. Motivados por estos hallazgos, buscamos desarrollar una nueva herramienta capaz de mejorar la actividad mitocondrial. Nuestro objetivo era profundizar nuestra comprensión del papel que desempeñan estos orgánulos en el mantenimiento de la función cerebral normal y explorar el potencial de mitigar o ralentizar el desarrollo de ciertas enfermedades neurodegenerativas.
Los investigadores desarrollaron una herramienta novedosa mediante un enfoque denominado quimiogenética, que permite controlar funciones celulares específicas mediante compuestos sintéticos. En la quimiogenética, los receptores se modifican genéticamente para que dejen de responder a las moléculas naturales del cuerpo, y puedan ser activados por una sustancia química que, de otro modo, sería inerte. En este caso, el equipo creó un receptor llamado mitoDREADD-Gs. DREADD significa «Receptor de Diseño Activado Exclusivamente por Fármaco de Diseño» y estos receptores están diseñados para responder únicamente a un compuesto de laboratorio llamado clozapina-N-óxido.
MitoDREADD-Gs fue diseñado para localizarse en las mitocondrias, las estructuras productoras de energía dentro de las células. Al administrar N-óxido de clozapina, este receptor se activa, desencadenando vías de señalización internas que potencian la actividad mitocondrial. Los investigadores primero confirmaron la presencia de la proteína Gs —una molécula clave de señalización— en las mitocondrias. Posteriormente, desarrollaron una versión del receptor DREADD que podría activar la señalización de Gs específicamente dentro del orgánulo.
Al activar mitoDREADD-Gs en células cultivadas, los investigadores observaron un claro aumento de la función mitocondrial. El potencial de membrana aumentó, el consumo de oxígeno aumentó y la producción total de energía mejoró. Estos efectos solo se observaron con la versión del receptor dirigida a las mitocondrias, no con una versión que permanecía fuera del orgánulo. Esto proporcionó evidencia inicial de que la estimulación directa de la señalización mitocondrial podría mejorar el metabolismo energético.
“Se sabe que varias moléculas o tratamientos reducen la actividad mitocondrial”, declaró Chatelain a PsyPost. “Lo que hace que mitoDREADD-Gs sea particularmente emocionante es que es una de las pocas herramientas que puede aumentar la actividad mitocondrial de forma dirigida y controlada. Este descubrimiento fue un gran avance, ya que abre nuevas posibilidades para estudiar y, potencialmente, mejorar la forma en que las células producen energía, especialmente en el cerebro”.
A continuación, evaluaron si esta activación mitocondrial podía contrarrestar el deterioro de la memoria. Para ello, utilizaron modelos murinos de demencia frontotemporal (ratones P301S) y enfermedad de Alzheimer (ratones APP/PS1). Ambos modelos muestran déficits de memoria temprana similares a los síntomas en pacientes humanos, junto con una actividad mitocondrial reducida en el hipocampo.
Los investigadores administraron mitoDREADD-G en el hipocampo de estos ratones mediante vectores virales. Tras varias semanas, evaluaron su memoria mediante la tarea de reconocimiento de objetos nuevos, una prueba conductual ampliamente utilizada en la que los ratones suelen dedicar más tiempo a explorar un objeto nuevo que uno familiar. Los ratones con patología similar a la demencia tuvieron un rendimiento deficiente en esta tarea, lo que indica deterioro de la memoria. Sin embargo, cuando se activó mitoDREADD-G poco después del aprendizaje, su rendimiento mnésico mejoró significativamente.
Estos efectos no se observaron al utilizar una versión no mitocondrial del receptor. La reversión de la pérdida de memoria requirió la activación de la señalización mitocondrial de las G y la estimulación subsiguiente de la proteína quinasa A (PKA), un regulador clave de la función mitocondrial. Los investigadores demostraron además que la activación de las mitoDREADD-G aumentaba la fosforilación de proteínas mitocondriales específicas y mejoraba el ensamblaje de complejos respiratorios implicados en la producción de energía.
En un conjunto separado de experimentos, el equipo también demostró que mitoDREADD-Gs podía revertir los deterioros de la memoria y la motricidad inducidos por el cannabinoide THC. Se sabe que estos efectos implican la inhibición de la función mitocondrial en los circuitos cerebrales. Cuando mitoDREADD-Gs se activó en neuronas del hipocampo o del cuerpo estriado, previno los deterioros de la memoria y las respuestas catalépticas inducidos por el THC. Estos hallazgos respaldaron la idea de que la herramienta puede contrarrestar los déficits conductuales asociados a la inhibición mitocondrial.
Cabe destacar que los efectos de recuperación de la memoria de las mitoDREADD-G en modelos de demencia se produjeron incluso cuando la patología subyacente, como la agregación de tau o la acumulación de amiloide, se mantuvo sin cambios. Esto sugiere que al menos algunos de los síntomas cognitivos en las enfermedades neurodegenerativas podrían deberse a una disfunción mitocondrial modificable, en lugar de a un daño estructural irreversible.
“Nuestro estudio demuestra que cuando las mitocondrias (las diminutas estructuras de nuestras células que producen energía) no funcionan correctamente, pueden causar directamente algunos de los síntomas que se observan en la demencia”, explicó Chatelain. “De hecho, encontramos una clara conexión entre la baja actividad mitocondrial y los problemas de memoria en dos modelos murinos diferentes de demencia. Para explorar esto más a fondo, creamos una nueva herramienta llamada mitoDREADD-Gs. Cuando esta herramienta se activa en el cerebro, potencia la actividad mitocondrial. Sorprendentemente, su activación en el hipocampo (una parte del cerebro clave para la memoria) fue suficiente para revertir la pérdida de memoria en estos ratones”.
¿Por qué es importante esto? Porque el cerebro necesita una gran cantidad de energía para funcionar correctamente, y los problemas con la producción de energía están relacionados con enfermedades como el Alzheimer y otras formas de demencia. Al contar con una herramienta que puede aumentar de forma segura y específica la producción de energía en las neuronas, los investigadores pueden explorar nuevas formas de mejorar la memoria y ralentizar la progresión de las enfermedades neurodegenerativas. Es un gran avance en la comprensión y el posible tratamiento de enfermedades que afectan a millones de personas.
Si bien los hallazgos ofrecen evidencia de que la disfunción mitocondrial puede afectar directamente la memoria, persisten varias interrogantes. El estudio se realizó en ratones, y si bien estos modelos animales imitan aspectos de la enfermedad humana, no captan toda su complejidad. Actualmente se desconoce si se observarían efectos similares en el tejido cerebral humano o en pacientes vivos.
Otra limitación es que la herramienta mitoDREADD-Gs se basa en terapia génica y quimiogenética, que aún no están aprobadas para su uso clínico generalizado. La administración del receptor a regiones cerebrales y tipos celulares específicos sería compleja en un contexto terapéutico.
“Para probar nuestra herramienta mitoDREADD-Gs, tuvimos que usar un método quirúrgico para inyectar un virus en el cerebro de ratones”, señaló Chatelain. “Esto permitió que la herramienta se activara en áreas específicas del cerebro. Si bien esto funcionó bien en nuestro estudio, actualmente no es una opción realista para humanos debido a que el procedimiento es muy invasivo. Por eso, ahora buscamos formas más seguras y prácticas de usar lo que hemos aprendido para ayudar a desarrollar futuros tratamientos para la demencia”.
Sin embargo, la herramienta proporciona un método poderoso para analizar el papel biológico de las mitocondrias en la función cerebral y para probar tratamientos experimentales en modelos animales.
“En nuestro estudio, también analizamos detenidamente lo que ocurre dentro de las células cerebrales cuando se activa mitoDREADD-Gs”, afirmó Chatelain. “Logramos identificar la cadena de eventos moleculares que conduce a una mayor actividad mitocondrial y, en última instancia, a una mejor memoria. Ahora estamos trabajando para determinar qué tipos de células cerebrales se ven más afectadas por estos cambios. Esto nos ayudará a comprender en qué etapa de la demencia estos efectos podrían ser más útiles y si es posible revertir los síntomas según el grado de progresión de la enfermedad.
“Me gustaría reconocer el gran trabajo de mis coautores correspondientes Luigi Bellocchio y Giovanni Marsicano junto con todos los demás coautores”, agregó.
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El estudio, “ La potenciación de la función mitocondrial mediante mitoDREADD-G revierte el deterioro cognitivo farmacológico y neurodegenerativo en ratones ”, fue escrito por Antonio C. Pagano Zottola, Rebeca Martín-Jiménez, Gianluca Lavanco, Geneviève Hamel-Côté, Carla Ramon-Duaso, Rui S. Rodrigues, Yamuna Mariani, Mehtab Khan, Filippo Drago, Stephanie Jean, Itziar Bonilla-Del Río, Daniel Jiménez-Blasco, Jon Egaña-Huguet, Abel Eraso-Pichot, Sandra Beriain, Astrid Cannich, Laura Vidal-Palencia, Rosmara Infantino, Francisca Julio-Kalajzić, Doriane Gisquet, Ania Goncalves, Inas Al-Younis, Yann Baussan, Stéphane Duvezin-Caubet, Anne Devin, Edgar Soria-Gómez, Nagore Puente, Juan P. Bolaños, Pedro Grandes, Sandrine Pouvreau, Arnau Busquets-García, Giovanni Marsicano, Luigi Bellocchio y Etienne Hebert-Chatelain.
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