Los científicos han identificado una nueva forma de restaurar la actividad de los receptores NMDA, componentes clave de la señalización cerebral que a menudo se ven afectados en el autismo y otros trastornos del neurodesarrollo
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Por el Instituto de Ciencias Básicas/25 de junio de 2026Sin comentarios4 minutos de lectura
Una terapia antisentido dirigida a un transportador de glicina restauró la función del receptor NMDA en modelos de ratón relacionados con el autismo y en organoides cerebrales humanos.
Una proteína poco estudiada que regula los niveles del aminoácido glicina podría ser clave para el tratamiento del autismo y otros trastornos relacionados con la alteración de la señalización cerebral. Investigadores del Instituto de Ciencias Básicas (IBS) han demostrado que la inhibición del transportador de glicina SLC6A20 puede restaurar la actividad de los receptores NMDA, un objetivo principal de la investigación neurocientífica durante décadas.
Los receptores NMDA desempeñan un papel fundamental en el aprendizaje, la memoria y la comunicación entre neuronas. Cuando su actividad disminuye, esto puede contribuir a afecciones como el trastorno del espectro autista (TEA), la esquizofrenia y la discapacidad intelectual. Sin embargo, los intentos previos por potenciar la actividad de estos receptores a menudo se han visto limitados por efectos secundarios o una eficacia insuficiente.
Para que el receptor NMDA se active por completo, necesita tanto glutamato como glicina. Las estrategias de tratamiento anteriores intentaron aumentar los niveles de glicina bloqueando GlyT1, otro transportador de glicina. Sin embargo, GlyT1 se encuentra ampliamente distribuido en las regiones del tronco encefálico que controlan la respiración y el movimiento, lo que a menudo limitaba los beneficios y causaba efectos secundarios indeseados.
Un objetivo más selectivo
Los investigadores centraron su atención en Slc6a20a, un transportador de glicina que se encuentra principalmente en regiones del cerebro implicadas en la cognición, como la corteza y el hipocampo.
Utilizando oligonucleótidos antisentido (ASO) para reducir la expresión de Slc6a20a, KIM Eunjoon y sus colegas investigaron si la función del receptor NMDAR podía restaurarse en modelos de ratón con mutaciones en SHANK2 y SHANK3. Estos son dos genes importantes de riesgo de autismo que también están relacionados con el síndrome de Phelan-McDermid y otros trastornos del neurodesarrollo.
ASO restauró el déficit de interacción social, el acicalamiento excesivo en modelos de ratón y la hipofunción del receptor NMDA en modelos de ratón y organoides corticales humanos. Crédito: Instituto de Ciencias Básicas
Los modelos de ratón recuperaron su función
Los resultados mostraron que el ASO Slc6a20a restauró la actividad del NMDAR en varios modelos de ratón relacionados con el autismo. El tratamiento también mejoró múltiples anomalías conductuales, incluyendo problemas de interacción social, comunicación social y comportamientos repetitivos. Cabe destacar que los beneficios se observaron en animales adultos, lo que sugiere que la disfunción del NMDAR aún puede corregirse incluso después de que hayan transcurrido etapas importantes del desarrollo cerebral.
Para examinar la eficacia del tratamiento, los investigadores realizaron análisis fosfoproteómicos a gran escala. Inesperadamente, la terapia tuvo un efecto limitado en la abundancia total de proteínas. En cambio, corrigió patrones de fosforilación anormales en proteínas implicadas en la señalización sináptica y la regulación del receptor NMDA, lo que sugiere que este enfoque mejora la función proteica en lugar de simplemente modificar sus niveles.
Los organoides humanos reforzaron el argumento
Para comprobar si este enfoque podría aplicarse a los humanos, el equipo amplió la investigación a modelos del cerebro humano.
Mediante la edición genética CRISPR, los investigadores crearon organoides corticales humanos con mutaciones en los genes SHANK2 o SHANK3. Estos organoides mostraron una actividad reducida del receptor NMDAR, similar a la observada en los modelos de ratón. Al ser tratados con un oligonucleótido antisentido (ASO) dirigido al gen humano SLC6A20, la función del NMDAR volvió a niveles casi normales.
«A diferencia de las estrategias de reexpresión génica, la inhibición de SLC6A20 actúa modulando las vías de señalización endógenas y podría ofrecer una vía terapéutica más práctica», afirmó el director KIM Eunjoon. «El hecho de que el efecto se reprodujera no solo en ratones, sino también en organoides corticales humanos, sugiere que este enfoque podría representar una estrategia terapéutica prometedora para los trastornos del neurodesarrollo caracterizados por la hipofunción del receptor NMDA».
Los trastornos más amplios pueden beneficiarse
Los investigadores también informaron que un tratamiento con ASO se mantuvo eficaz durante al menos 8 semanas, sin efectos adversos detectables en los ratones tratados.
Los hallazgos podrían extenderse más allá del trastorno del espectro autista. Otras afecciones neurológicas y psiquiátricas que implican una actividad reducida del receptor NMDAR, como la esquizofrenia y ciertas formas de discapacidad intelectual, también podrían ser relevantes para esta estrategia terapéutica.
Este trabajo identifica a SLC6A20 como una diana terapéutica prometedora para restaurar la función del receptor NMDAR y ofrece un posible marco para abordar un grupo más amplio de trastornos del neurodesarrollo y neuropsiquiátricos relacionados con la hipofunción del receptor NMDAR.
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Referencia:
«La modulación de glicina de Slc6a20a-ASO restaura la función del receptor NMDA en ratones mutantes SHANK2 y SHANK3 y organoides corticales», por Junyeop Daniel Roh, Mihyun Bae, Yusang Oh, Yeji Yang, Suho Lee, Woo-Chang Hwang, Esther Yang, Hyeonji Kim, Hyunjee Jang, Hyung-Wook Choi, Hyun Kim, Jin Young Kim y Eunjoon Kim, 29 de mayo de 2026, Nature Communications .
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Financiación: Instituto de Ciencias Básicas
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Fuente:
