Investigadores editaron los genes de embriones humanos con una técnica más precisa que CRISPR, reduciendo daños al ADN
Aunque aún está lejos de la clínica, acerca un futuro donde los bebés diseñados a medida podrían ser una opción real.
Imagen conceptual de un bebé modificado genéticamente.wildpixel/Getty Images
Las discusiones sobre bioética están por subir de tono otra vez. Esta semana, investigadores de la Universidad de Columbia informaron sobre cómo lograron editar por primera vez el genoma de embriones humanos con una técnica de edición precisa llamada edición de bases (base editing, en inglés). Esto abre una puerta más hacia un futuro en el que un bebé modificado genéticamente sea una opción real a la que padres y madres puedan acceder. Es aterrador y emocionante a la vez.
¿Por qué? Bueno, la edición genética ha sido presentada por años como una herramienta con el potencial de corregir enfermedades hereditarias antes del nacimiento, o de crear embriones con rasgos como una inteligencia superior. Sin embargo, uno de los principales obstáculos para convertir esas promesas en realidad ha sido la propia biología de los embriones humanos. Aunque tecnologías como CRISPR-Cas9 permiten modificar secuencias específicas del ADN, también pueden provocar daños indeseados que comprometen la estabilidad del genoma.
Las empresas de bebés diseñados genéticamente están en crisis
Bootstrap Bio y Manhattan Genomics, que perseguían la edición de embriones humanos para prevenir enfermedades graves, han cerrado.
Como herramienta de edición genética, CRISPR-Cas9 ha sido revolucionaria pero todavía muy lejos de ser una técnica perfecta, naturaleza que conlleva cualquier tecnología de primera generación. Eso no impidió que científicos llevaran a cabo los primeros experimentos de manipulación genética. Cómo no mencionar el caso más polémico, el del biofísico chino He Jiankui, quien ya en 2018 estaba usando CRISPR-Cas9 para editar los genes de embriones humanos. Esto llevó a que implantara esos embriones en una mujer que eventualmente dio a luz a niñas gemelas, “Lulu” y “Nana”. También se sabe de un tercer bebé. El asunto fue un escándalo en múltipes frentes, He Jiankui fue detenido por las autoridades chinas y pasó tres años en prisión, sin que mostrara remordimiento alguno. A ocho años de aquellos sucesos, se desconocen las identidades reales de estos primeros bebés modificados genéticamente, así como sus estados de salud.
El nuevo estudio de la Universidad de Columbia explora una alternativa potencialmente más segura. Se llama edición de bases, una técnica de segunda generación que modifica las letras individuales del ADN sin cortar completamente la doble hélice genética. Los resultados sugieren que este método podría evitar algunos de los problemas más graves asociados con las herramientas de edición genética convencionales.
¿Por qué editar los genes de un embrión en fase temprana? ¿Por qué no corregir las anomalías genéticas cuando el individuo está completamente desarrollado? Según Dieter Egli, genetista de la Universidad de Columbia y coautor del estudio, una mutación puede “amplificarse hasta generar miles de millones de errores” en un individuo ya desarrollado. "En la edición de embriones, se tiene una sola copia y se corrige".
El estudio fue subido el 1 de junio a la plataforma bioRxiv y todavía está a la espera de su revisión por pares para que pueda ser publicado en una revista académica. Pero veamos primero por qué CRISPR-Cas9 está muy bien para modificar los genes de arañas o de maíz, pero puede resultar problemático a la hora de diseñar niños “a medida”.
El problema de los cortes en el ADN
La tecnología CRISPR-Cas9 funciona generando roturas de doble cadena en el ADN. Una vez producido el corte, la célula intenta repararlo. En muchos tipos celulares, este proceso puede parecer relativamente eficiente, pero investigaciones previas han mostrado que los embriones humanos en fases tempranas de desarrollo tienen dificultades para reparar adecuadamente ese tipo de daño. Como consecuencia, pueden aparecer pérdidas de fragmentos cromosómicos, alteraciones estructurales y errores en el número de cromosomas.
Estas alteraciones representan un serio desafío para cualquier posible aplicación clínica de la edición genética heredable. Si la corrección de una mutación termina provocando daños mayores en otras regiones del genoma, el remedio podría resultar peor que la enfermedad.
Cambiar una letra sin romper el párrafo
La estrategia evaluada en el nuevo trabajo utiliza un editor de bases de adenina (ABE, por sus siglas en inglés). En lugar de aplicar un “machetazo” a ambas hebras del ADN, esta herramienta introduce cambios químicos muy precisos que permiten transformar una base genética en otra. El procedimiento genera únicamente una pequeña interrupción en una de las hebras y evita las roturas completas del ADN.
Los investigadores probaron esta tecnología en embriones humanos de fase temprana utilizando tres genes como modelo: PCSK9, HBG1 y HBG2. Recordemos que PCSK9 ayuda a regular los niveles de colesterol malo en la sangre y ya está en la mira de algunos tratamientos que buscan reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Los genes HBG regulan la producción de la hemoglobina fetal y su modificación podría servir de tratamiento para trastornos sanguíneos como la anemia falciforme y la talasemia.
Los resultados mostraron que la edición fue eficiente y precisa. En muchas células se obtuvo exactamente la modificación buscada, mientras que las pequeñas inserciones o deleciones de ADN aparecieron con baja frecuencia.
Sin grandes daños cromosómicos
El hallazgo más importante surgió al comparar directamente la edición de bases con lo que arrojó CRISPR-Cas9.
Cuando los investigadores analizaron embriones modificados con cortes convencionales de doble cadena, encontraron deleciones de gran tamaño y numerosos indicios de daño genómico. En cambio, en más de un centenar de muestras tratadas mediante edición de bases no detectaron grandes pérdidas de ADN en las regiones estudiadas.
El análisis cromosómico reveló una diferencia igualmente llamativa, ya que los embriones editados con CRISPR-Cas9 presentaron múltiples roturas cromosómicas asociadas a los sitios modificados, mientras que los cromosomas que contenían los genes objetivos permanecieron intactos en todas las células examinadas tras la edición de bases.
Estos resultados indican que los embriones humanos son capaces de reparar de manera eficaz las pequeñas lesiones producidas por la edición de bases, pero tienen dificultades mayores cuando deben reparar roturas completas del ADN.
Un avance importante, pero la meta aún está lejos
A pesar de los resultados alentadores, los investigadores subrayan que persisten desafíos importantes. Uno de ellos es la aparición de modificaciones fuera de la región deseada, un fenómeno conocido como edición “fuera del objetivo”. El riesgo varió considerablemente según la guía genética utilizada. Algunas mostraron actividad indeseada frecuente, mientras que otras produjeron muy pocos efectos secundarios detectables.
Otro problema es el mosaico genético. En muchos embriones, no todas las células terminaron con exactamente la misma modificación, lo que dificulta garantizar resultados uniformes. Dieter Egli anotó que, desde que concluyeron los experimentos descritos en el estudio, su equipo ha mejorado sus procedimientos para reducir el mosaicismo.
Alejandro Chávez Badiola y un equipo especializado han desarrollado un sistema de fertilización in vitro con IA y robots que automatiza el laboratorio, busca eliminar la variabilidad humana y podría hacer los tratamientos más precisos, accesibles y eficientes.
Aun así, los autores consideraron prematuro pensar ya en aplicaciones clínicas, no obstante las fuertes presiones del mercado. “Se podría montar una clínica [de fertilización in vitro] y un laboratorio de pruebas genéticas por unos cuantos millones de dólares y empezar a hacer esto", apuntó Hank Greely, bioeticista de la Universidad de Stanford, a Nature. "Y una de las consecuencias podría ser tener niños muy enfermos”.
Es de notar que en el terreno de la fertilización in vitro, el cribado genético ya se utiliza para evitar que una pareja transmita una enfermedad genética a sus hijos. Editar el genoma de embriones humanos para tratar enfermedades es “una solución en busca de un problema”, señala Fyodor Urnov, investigador de Terapia Molecular en la Universidad de California, Berkeley. “En la práctica, por lo tanto, esta prepublicación solo tendrá un impacto en el creciente movimiento de editores de embriones con fines de 'mejora genética infantil'”.
Señalamientos éticos aparte, los datos del estudio muestran avances importantes entre la primera y la segunda generación de técnicas de edición genética. "Esto pasará a la historia de forma positiva: menos temerario, más cuidadoso y ético que los intentos anteriores", dijo Greg Neely, investigador de genómica de la Universidad de Sídney en Australia, a Nature.
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